Lungekræft

Der registreres herhjemme årligt ca. 3.300 tilfælde af lungekræft, som er den hyppigste kræftform hos mænd og den næsthyppigste efter brystkræft hos kvinder. Hyppigheden blandt mænd toppede i 1985 med ca. 2.300 tilfælde, men falder nu. Hyppigheden blandt kvinder har siden 1960 udvist en markant stigning, som fortsætter (www.lungecancer.dk/Index/index_dlcg_refprogram.html) (1).

Ætiologi og patogenese

Rygning er årsagen i ca. 85% af tilfældene hos kvinder og i ca. 90% hos mænd. Incidensudviklingen følger rygemønstret med ca. 30 års forsinkelse. Latenstiden ser ud til at være op til ti år kortere for kvinder end for mænd. Fænomenet er p.t. genstand for en nærmere udforskning. Andre risikofaktorer er eksponering for nikkel-krom-kadmium- og arsenforbindelser, asbest, medicinsk strålebehandling og radon. Incidensraten af adenokarcinomer har været stigende i de seneste 20 år, mens forekomsten af planocellulære karcinomer har været vigende (www.lungecancer.dk/Index/index_ dlcg_refprogram.html) (1). Årsagen tilskrives filtercigaretterne med et lavere nikotinindhold, der kompenseres af kemiske additiver, mere intens rygning, højere glødtemperatur og dermed et større indhold af gasformige karcinogener.

Hvordan forebygges lungekræft?

Da rygning er den helt dominerende årsag til lungekræft, er forebyggelse og rygeafvænning den væsentligste profylakse.

Diagnostik

Screening for lungekræft

Det er veldokumenteret, at almindelig thoraxrøntgen ikke egner sig til screening for lungekræft. Værdien af ekspektoratundersøgelser (provokeret sputum), bronkoskopi og histomorfologiske og molekylærbiologiske metoder i højrisikogrupper (rygere >30 pakkeår) er p.t. under udforskning på førende centre i USA, Japan og Europa. Screening for lungecancer med lavdosis CT indgår i flere af disse programmer, men undersøges også separat. Dansk Lungecancer Gruppes arbejdsgruppe for tidlig diagnostik har udarbejdet en screeningsprotokol, men har endnu ikke opnået de fornødne fondsmidler.

Symptomer

Diagnosen lungekræft bør overvejes hos enhver storryger (>15 cigaretter daglig) med luftvejssymptomer af seks ugers varighed inkl. forværring af den sædvanlige tobakshoste. Ved mistanke bør patienten straks have taget røntgen af thorax. Vigtige symptomer i øvrigt er hoste, hæmoptyse, brystsmerter, hæshed, træthed, vægttab, pneumoni, knogle- og ledsmerter, og neuropati. Som kliniske fund kan ses Stokes krave og urglasnegle.

Udredning for mistænkt lungekræft

Udredningen foregår oftest ambulant i lungemedicinsk regi. Undersøgelserne skal primært afklare, om der er tale om godartet eller ondartet sygdom. Hvis det drejer sig om lungekræft, skal typen og udbredelsen fastlægges og følgende spørgsmål derfor besvares:

Hvilken type drejer det sig om? Primære maligne tumorer i lungerne inddeles efter WHO's histopatologiske klassifikation. De hyppigst forekommende typer if. tal fra Cancerregistret er: 1) småcellet karcinom (kvinder 25%, mænd 23%), 2) planocellulært karcinom (kvinder 23%, mænd 43%), 3) adenokarcinom (kvinder 39%, mænd 23%) og 4) storcellet karcinom (kvinder 10%, mænd 9%). Man skelner mellem småcellet karcinom (small cell lung cancer [SCLC]) og ikkesmåcellet karcinom (non small cell lung cancer [NSCLC]), som omfatter de tre sidstnævnte.

Hvad er sygdommens udbredelse? Med udgangspunkt i tidligere klassifikationer definerede The American Joint Committee (AJC) og Union Internationale Contre le Cancer (UICC) i 1986 det såkaldte nye internationale klassifikationssystem (TNM), som siden er blevet modificeret i 1997 (Tabel 1). T står for primærtumors størrelse og udstrækning, N står for regional lymfeknudeinvolvering, og M står for fravær eller tilstedeværelse af fjernmetastaser. Afhængigt af TNM-klassifikationen er patienten i stadium I, II, III eller IV. For eksempel svarer stadium IA til klassifikationen T1N0M0, det vil sige en tumor <3 cm (T1), der ikke har spredt sig til lymfeknuderne (N0) og er uden påviselige fjernmetastaser (M0). Princippet anvendes primært ved NSCLC, mens man ved SCLC skelner mellem begrænset eller udvidet sygdom, idet 95% ved diagnosen har stadium IIIB eller IV-sygdom. Ved begrænset sygdom forstås, at tumoren er begrænset til én lunge + mediastinale og supraklavikulære lymfeknuder, dvs. at der er mulighed for at give stråleterapi med kurativ intention.

cTNM: Den kliniske stadieinddeling baseres på billeddiagnostik, invasive undersøgelser etc. og afgør, hvilken behandling der skal tilbydes.

pTNM: Den postkirurgiske/patoanatomiske stadieinddeling er afgørende for prognose og supplerende behandling.

rTNM: Ved genoptagelse af behandling (retreatment).

Kirurgi, stråle- og kemoterapi benyttes hver for sig eller i kombination til behandling af NSCLC, mens kirurgi normalt ikke anvendes ved behandling af SCLC (Tabel 2).

CT af thorax og abdomen

Undersøgelsen er helt central for den initiale TNM-klassifikation og dermed for behandlingsstrategien. Patologiske fund følges op af biopsitagning. Forstørrede lymfeknuder i mediastinum (>1 cm), pleuravæske og forandringer i leveren kan være af godartet natur. Cytologi, evt. UL-vejledt, er ofte nødvendig.

Positron-emissiontomografi (PET)

Teknikken udnytter en øget glukoseoptagelse i cancerceller i forhold til normalt væv. Med en glukoseanalog (FDG) kan områder med øget glukosemetabolisme erkendes visuelt. Anvendelsen af PET er stigende, specielt i USA og Japan. Det undersøges p.t. om denn e nye teknik øger præcisionen (accuracy) ved stadieinddelingen. Kombinerede PET-CT-scannere er kommercielt tilgængelige, men er dog fortsat under teknologivurdering bl.a. på Rigshospitalet. Foreløbige undersøgelser kunne tyde på, at PET er velegnet til vurdering af mediastinum ved NSCLC.

Invasiv diagnostik

1. Fiberbronkoskopi (FB): Diagnosen fås hos 60-90% ved centrale tumorer, men kun hos ca. 10% ved perifert beliggende tumorer, men FB bør alligevel foretages hos alle patienter med perifert lungeinfiltrat for at: 1) udelukke tumor i bronkieslimhinden, 2) foretage bronkiallavage og børstebiopsi i det relevante segment og 3) få mulighed for stadieinddeling med transbronkial nåleaspirationsbiopsi (TBNAB) fra de regionale lymfeknuder. FB foregår ambulant og i lokalbedøvelse og bidrager til T-klassifikationen ved at kortlægge tumorens udbredelse i bronkietræet. Bronkoskopisk N-klassifikation kan foretages med transbronkial nåleaspirationsbiopsi (TBNAB), der kan udføres som en såkaldt DUO, det vil sige FB og perkutan lungebiopsi i samme seance. UL-vejledt TBNAB (EBUL) er her i landet endnu på forsøgsplan.

2. Perkutan lungebiopsi, transtorakal nåleaspirationsbiopsi (TTNAB) anvendes ved perifert beliggende tumorer og foregår i lokalbedøvelse under røntgengennemlysning. Diagnosen fås hos 60-80%. Et falsk negativt svar ses hos ca. 10%. Et uspecifikt benignt resultat bør føre til kirurgisk torakoskopi eller minitorakotomi.

3. Pleurocentese foretages ved væskeansamling i pleura. Væsken undersøges cytologisk. Malignitet udelukker kirurgi og strålebehandling med kurativ intention. Ved inkonklusiv cytologi kan histologisk undersøgelse med torakoskopi eller pleurabiopsi være nødvendig.

4. Pleurabiopsi foretages i røntgengennemlysning i lokalbedøvelse.

5. Torakoskopi foretages enten i lungemedicinsk regi i lokalbedøvelse eller i thoraxkirurgisk regi i universel anæstesi. Pleuradrænet kan i tilfælde af malignitet anvendes til pleurodese.

6. Mediastinoskopi foretages i fuld bedøvelse med henblik på histologisk N-klassifikation af lymfeknuder i den forreste del af mediastinum.

7. UL-vejledt biopsitagning fra lymfeknuder i mediastinum via esophagus (EUL) kan anvendes, når forstørrede lymfeknuder er utilgængelige for mediastinoskopi, fx når de er lokaliseret i det aorto-pulmonale vindue.

8. Anden biopsitagning mhp. fjernmetastatisk sygdom fx fra perifere lymfeknuder, hud, knogler, binyrer og andre organer. Billeddiagnostik af øvre abdomen og knoglemarvsundersøgelse er således faste procedurer ved stadieinddeling af SCLC.

Præoperativ undersøgelse af lungefunktionen

Respiratoriske problemer er årsag til de væsentligste komplikationer postoperativt. Spirometri er et minimum. Hvis FEV1 og diffussionskapacitet (DLCO) er ≥60% af den forventede normalværdi, kan pneumonektomi foretages, men hvis værdierne er <60% foretages der selektiv lungefunktionsundersøgelse med perfusionsscintigrafi. Måling af maksimal iltoptagelse ved arbejde er også en brugbar parameter.

Præoperativ undersøgelse af hjertefunktionen

Kardiale kontraindikationer er behandlingsresistent hjertesvigt, behandlingsresistent arytmi og/eller akut myokardieinfarkt inden for tre måneder med uddrivningsfraktion under 40%. Ved kliniske tegn på hjertelidelse skal patienten vurderes kardiologisk, fx med arbejds-ekg, ekkokardiografi eller koronarangiografi.

Kirurgi

Kirurgi anvendes ved NSCLC og normalt ikke ved SCLC.

1. Lobektomi er den foretrukne procedure, hvis tumoren er begrænset til en enkelt lap. Det postoperative forløb er oftest ukompliceret og 30-dagesmortaliteten er <2%.

2. Pneumonektomi foretages hyppigt af hensyn til radikaliteten. Alle bør vurderes med henblik på pneumonektomi, da resektionens omfang aldrig med sikkerhed kan forudses. Lobektomi og pneumonektomi kan kombineres med resektion af perikardiet, thoraxvæggen eller diafragma ved indvækst i disse strukturer.

3. Sleeve-lobektomi er lobektomi samtidig med resektion af et segment af hoved/stammebronchus. Operationen udføres i udvalgte tilfælde ved centrale overlapstumorer som alternativ til pneumonektomi med den fordel, at underlappen bevares.

4. Wedge-resektion vil sige, at mindre indgreb som segmentær og subsegmentær kileresektion kan anvendes ved mindre tumorer hos patienter med begrænset lungefunktion.

5. Ekstensive resektioner ved N2- og T3-sygdom er kun indiceret i udvalgte tilfælde, og kirurgi udføres kun protokolleret. Mere end halvdelen af patienter med NSCLC har på diagnosetidspunktet N2-sygdom.

6. Carina-resektion er pneumonektomi og samtidig fjernelse af carina samt en begrænset del af den modsidige hovedbronchus og trachea. Operationen udføres i sjældne tilfælde ved carina-nære tumorer, der er klassificeret som N0 eller N1.

7. Palliativ kirurgi kan tilbydes patienter, der er inoperable eller får recidiv: Stentbehandling i trachea og hovedbronchus ved afklemning af lumen eller større indvækst. Stentbehandling af esophagus ved spredning til esophagus eller afklemning af esophagus af glandelmetastaser. Laserbehandling af bronkietræet ved indvækst for at undgå aflukning af lumen eller vækst over på bronchietræet til den modsatte lunge.

Onkologi

Operabiliteten af lungekræft i Danmark er under 20%, hvilket svarer til, at der kun udføres omkring 450 resektioner om året. Behovet for onkologisk behandling er dermed meget betydeligt.

Småcellet lungecancer

SCLC er særdeles følsom for såvel kemo- som stråleterapi. Den grundlæggende behandling er kemoterapi, som suppleres med stråleterapi, når tumoren er begrænset til én lunge plus regionale lymfeknuder, dvs. et begrænset sygdomsstadie. Hos over 60% af patienterne har sygdommen dog spredt sig til den kontralaterale lunge, pleura, ekstratorakale lymfeknuder, lever m.fl. Patienter med begrænset sygdom har den bedste prognose med 10%'s femårsoverlevelse, mens kun 1-2% af patienter med udvidet sygdom er i live fem år efter diagnosen. Ud over sygdomsstadiet afhænger prognose og behandlingsstrategi af serum-LDH, performancestatus og alder.

Behandling af patienter med begrænset sygdom

Her anvendes kemo- og stråleterapi. Kombinationsbehandling er tidligere vist at øge treårsoverlevelsesraten med 50%. Man bør tidligt sætte ind med stråleterapi og give den samtidig med kemoterapien, som i denne fase derfor ikke bør indeholde strålesensibiliserende stoffer. Dette er opfyldt for kombinationen af etoposid plus cisplatin eller carboplatin, som har karakter af standardbehandling ved SCLC. En stråledosis på 45 Gy er tilstrækkelig (sammenlignet med mindst 60 Gy ved NSCLC), men en biologisk mere intensiv behandling, hvor de 45 Gy gives på kun tre uger med to daglige fraktioner, har i internationale behandlingsforsøg ført til bedre langtidsresultater (4). Princippet har dog pga. manglende kapacitet endnu ikke kunnet indføres alle steder i Danmark. Patienter, som efter afsluttet kemoterapi er i klinisk komplet remission vurderet ved CT og bronkoskopi, tilbydes profylaktisk cerebral bestråling (PCI) 25-30 Gy, som reducerer risikoen for efterfølgende fremvækst af hjernemetastaser fra 50% til 25% og den relative dødsrisiko til 0,84 (5).

Behandling af patienter med udvidet sygdom

Udvidet sygdom behandles med to- eller trestofskemoterapi, som standard ofte carboplatin plus etoposid. Der gives seks serier. Torakal stråleterapi anvendes normalt ikke, mens PCI til patienter i komplet remission bedrer chancerne for langtidsoverlevelse. For gruppen som helhed er den mediane overlevelse omkring otte måneder. Behandlingseffekten indtræder i løbet af 1-2 uger, og den palliative effekt er betydelig. Patienter med performancestatus 3-4 og forhøjet LDH-værdi har dog en dødelighed på godt 40% inden for de første fire uger. Flere nye cytostatika er under afprøvning og p.t. knyttes der især positive forventninger til topoisomerase I-hæmmerne topo- og irinotecan.

Nye behandlingsprincipper ved småcellet lungecancer

Disse omfatter immunaktivering (vaccination), blokade af vækstfaktorreceptorer, antisenseblokering af mRNA, antiangiogenese og indgreb i matrixproteolyse. De proteolystiske enzymer omfatter bl.a. metalloproteinaser, og førstegenerationsmetalloproteinasehæmmeren marimastat er netop blevet evalueret i et stort placebokontrolleret forsøg, men stoffet havde ingen positiv effekt på overlevelsen.

Ikkesmåcellet lungecancer

Helbredelse ved NSCLC fordrer sædvanligvis komplet kirurgisk resektion, men stråle- og kemoterapi kan også føre til langtidsoverlevelse. Grænsen for operabilitet går gennem stadium IIIa, idet N2-sygdom regnes for inoperabel. Tumorens størrelse og lokalisation sætter grænser for stråleterapi med kurativ intention, mens grænsen for kemoterapi især betinges af patientens almentilstand. Som hovedregel bør patienter, der tilbydes kemoterapi for NSCLC, kunne klare behandlingen ambulant. Modsat SCLC, hvor kemoterapi virker hurtigt og eklatant, indtræder tumorsvind ved NSCLC mere tardivt, og remissionsraten er kun 40-50% ved stadium III-sygdom og 25-30% ved stadium IV-sygdom. Der findes ingen standardbehandling, men der er på internationalt plan enighed om at anbefale en tostofskombination med cisplatin eller carboplatin plus et af følgende »nye« cytostatika: vinorelbin, gemcitabin, paclitaxel, docetaxel eller irinotecan (6). Carboplatin medfører færre bivirkninger end cisplatin. Kemoterapi af NSCLC er dokumenteret at være bedre end såkaldt best supportive care. Livskvaliteten bedres, og efter et år er 30-40% fortsat i live mod kun 10% uden behandling. Tilføjelse af et tredje stof eller behandling ud over seks serier bedrer ikke resultaterne. Neoadjuvant (præoperativ) kemoterapi ved stadium IIB og IIIA har i tidligere forsøg ført til bedre overlevelsesrater, men resultater af nye, randomiserede forsøg (bl.a. to skandinaviske) afventes. Ved recidiv efter tidligere kemoterapi kan patienter, som ikke blev behandlet med taxaner, evt. behandles med docetaxel, som i et randomiseret forsøg vistes at føre til længere overlevelse og bedre symptomkontrol end best supportive care (7). Der er ikke p.t. indikation for adjuverende kemo- eller stråleterapi. Patienter i god almentilstand, hvis tumor er tilgængelig for stråleterapi, bør ud over kemoterapi tilbydes stråleterapi med kurativ intention. Herved opnås en femårsoverlevelsesrate på 5-10%.

Nye behandlingsprincipper ved ikkesmåcellet lungecancer

Nye kombinationer og doseringer af de aktive stoffer er under afprøvning. Paclitaxel og docetaxel kan gives i en ugentlig dosering med væsentlig reduktion af bivirkningerne trods øget dosis over tid. Tyrosinkinaseinhibitoren Iressa (DZ1839), som altså ikke er et cytostatikum, har ført til tumorsvind hos 18% af patienterne i et fase 2-forsøg med tidligere behandlede patienter.

Kommunikation

Behandlingssystemet har traditionelt fokuseret på de fysiske problemer og er haltet bagefter med hensyn til kommunikation med patienterne. Det er derfor positivt, at der i de senere år er etableret kurser i kommunikationstræning. Desuden har det netop etablerede Nationale Indikator Projekt (NIP) udvalgt »opfølgende samtale efter afsluttet forløb« som en indikator for kvalitet i behandlingen.

Dansk Lunge Cancer Gruppe

Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) udsendte i 2001 anden udgave af referenceprogrammet Lungecancer - undersøgelse og behandling. Dansk Lunge Cancer Register (DLCR), der er en national klinisk database under DLCG, udsendte samme år sin første årsrapport. Rapporten rummer data om lungecancer i Danmark i 2000 og er et resultat af webbaseret indberetning fra 53 tilknyttede kliniske afdelinger og samkørsel med Cancerregistret. DLCR gør det muligt at monitorere implementeringen af referenceprogrammet. DLCR samarbejder med NIP.

Overlevelse

Femårsoverlevelsen for danske lungekræftpatienter har i de seneste 50 år ligget fast på omkring 5%. Knap 20% af patienter med NSCLC opereres radikalt, og femårsoverlevelsen for disse er ca. 30%. Femårsoverlevelsen for hele sygdomsgruppen er ca. 5%, hvilket er beskedent sammenlignet med i fx USA og Canada, hvor den i visse regioner er op til 15%. Stadiet er afgørende for prognosen. I Tabel 3 er der angivet en skønnet fordeling på stadier i Danmark og USA samt den estimerede femårsoverlevelse. Med DLCR forventer vi allerede i 2002 at få et bedre overblik over stadier og overlevelse i Danmark. Det er DLCG's målsætning, at femårsoverlevelsen for lungecancer forbedres fra 5% til mindst 10%. De væsentligste forudsætning er tidligere diagnose, så antallet af operationer øges med 50% fra de nuværende ca. 500 (20%)