Content area

|
|

Lungemanifestationer ved reumatoid artritis

Forfatter(e)

Charlotte Hyldgaard1, Saher Burhan Shaker2, Jesper Rømhild Davidsen3, 4, Torkell Ellingsen3, 5 & Elisabeth Bendstrup6, 7

1) Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg, 2) Lungemedicinsk Afdeling, Københavns Universitetshospital – Herlev og Gentofte Hospital, 3) PUlmo-REuma Klinik (PURE), Odense Universitetshospital, 4) Lungemedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital, 5) Reumatologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, 6) Center for Sjældne Lungesygdomme, Lungemedicinsk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, 7) Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet

Ugeskr Læger 2022;184:V04220252

Reumatoid artritis (RA) er den hyppigste inflammatoriske ledsygdom og afficerer flere end 30.000 danskere [1]. Målrettet evidensbaseret behandling har i de seneste 20 år medført betydelig reduceret mortalitet og morbiditet, men der er fortsat en overdødelighed i gruppen af patienter med RA sammenlignet med en alders- og kønsmatchet baggrundsbefolkning [1]. Overdødeligheden skyldes især kardial og pulmonal komorbiditet [1, 2]. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), bronkiektasier (BE) og interstitiel lungesygdom (ILS) er de hyppigste lungemanifestationer. Reumatiske noduli ses hos en del patienter og er oftest asymptomatiske, men kan give differentialdiagnostiske udfordringer over for maligne lungenoduli. Andre mere sjældne manifestationer omtales ikke her. Tobaksrygning disponerer til såvel RA som KOL og ILS, men selv efter justering for denne risikofaktor er der fortsat en forøget prævalens af disse sygdomme hos patienter med RA. I denne artikel vil vi sætte fokus på tidlig diagnostik og behandling af lungemanifestationer ved RA.

Hovedbudskaber

  • Lungeinvolvering hos patienter med reumatoid artritis (RA) er hyppigt forekommende, men nok underdiagnosticeret.

  • Patienter med RA bør udspørges om lungesymptomer, og uforklaret hoste, åndenød eller gentagne infektioner bør medføre henvisning til en lungemedicinsk afdeling.

  • Patienter med RA-associeret ILS bør efter basal udredning på en lokal lungemedicinsk afdeling henvises til en højtspecialiseret lungemedicinsk afdeling mhp. vurdering af behovet for immundæmpende/antifibrotisk behandling.

KRONISK OBSTRUKTIV LUNGESYGDOM VED REUMATOID ARTRITIS

Flere studier tyder på en overhyppighed af KOL ved RA, men hvorvidt det er betinget af den inflammatoriske tilstand, eller om tobaksrygning medfører en forøget risiko for udvikling af samtidig KOL og RA er endnu ikke klarlagt. I en metaanalyse med studier af over 100.000 patienter med RA fandt man en samlet prævalens af KOL på 6,2% [3]. Et studie med danske patienter baseret på data fra Landspatientregisteret viste, at over 10% af patienterne med RA havde en samtidig KOL-diagnose, og at KOL er forbundet med en lige så stor overdødelighed som ILS [4]. Femårsmortaliteten var 42% for patienter med RA-associeret KOL versus 18-21% for patienter med RA uden lungesygdom.

Denne overdødelighed hos patienter med RA-associeret KOL kan delvis forklares af, at denne gruppe har højere risiko for KOL-relateret hospitalsindlæggelse, end baggrundsbefolkningen har [5]. Der er ikke evidens for, at patienter med RA-associeret KOL har en dårligere prognose, end patienter med KOL alene har, men der mangler større studier til belysning af dette.

Diagnosen KOL baseres på spirometri med irreversibel luftvejsobstruktion. Tidlig diagnostik af KOL giver mulighed for effektiv behandling og følger de generelle principper herfor. Rygestop er essentielt for alle patienter. Behandling af KOL kan bedre livskvalitet og funktionsevne samt reducere risikoen for eksacerbationer og dermed reducere dødeligheden [6].

BRONKIEKTASIER VED REUMATOID ARTRITIS

BE er den hyppigste luftvejsmanifestation af RA med en estimeret prævalens på ca. 20% [7, 8]. Højopløseligheds-CT af lungerne (HRCT) er den mest præcise billeddiagnostiske undersøgelse og kan vise lokaliseret eller diffus bronkiedilatation og bronkievægsfortykkelse som følge af inflammation [9]. RA-associeret BE medfører ofte produktiv hoste og åndenød og disponerer til luftvejsinfektioner. Som oftest vil en lungefunktionsundersøgelse (LFU) vise obstruktivt nedsat ventilatorisk kapacitet. Behandlingen er en kombination af bronkodilaterende inhalationsmedicin, antibiotika ved infektiøs opblussen og evt. profylaktisk givet antibiotika, oftest i form af makrolid. Vigtig nonfarmakologisk behandling er fysisk aktivitet, der er effektivt til sekretmobilisering, evt. supplerende sekretmobiliserende behandling med PEP-fløjte samt rygestop. Den specifikke årsag til RA-associeret BE kendes ikke, men kombinationen af autoimmunt drevet inflammation, stigende RA-varighed, alder samt mandligt køn synes at have en betydning [7, 8]. RA-associeret BE er sammen med BE ved KOL forbundet med højere mortalitet end andre typer af BE [10]. Patienter med symptomatiske BE eller mistanke herom bør henvises til en lokal lungemedicinsk afdeling.

Hyppige infektioner kan, ud over at medføre destruktion af lungevævet og tiltagende tab af lungefunktion, forhindre den optimale RA-behandling, hvad der understreger betydningen af optimal diagnostik og behandling af KOL og BE.

INTERSTITIEL LUNGESYGDOM VED REUMATOID ARTRITIS

Der er varierende tal for hyppigheden af ILS ved RA [1, 11-13], men i et dansk nationalt registerstudie havde kun 2% af patienterne med RA en ILS-diagnose [1]. Det vides ikke, om forekomsten er underrapporteret, men kliniske opgørelser understøtter, at RA-associeret ILS diagnosticeres forholdsvis sjældent. Således blev der i perioden 2004-2016 diagnosticeret og behandlet 102 patienter på et af de tre danske ILS-centre [14], mens i alt 679 patienter med RA fik en ILS-diagnose i Landspatientregistret i samme periode [1].

De typiske symptomer på ILS er tiltagende tør hoste og åndenød ved anstrengelse; ved svær sygdom er symptomerne også til stede i hvile. Andre symptomer er thoraxsmerter, træthed og vægttab. Lungestetoskopi med velcrokrepitation og tilstedeværelse af trommestikfingre og urglasnegle tyder på ILS, men er ikke altid til stede. Spirometri kan være normal eller med restriktivt nedsat ventilatorisk kapacitet. Niveauerne af total lungekapacitet (TLC), residualvolumen (RV) og diffusionskapacitet (DLCO) vil alle være nedsatte. Desaturation ved aktivitet målt ved f.eks. seks minutters-gangtest indikerer nedsat DLCO. Ved røntgenundersøgelse af thorax kan man til en vis grad skelne mellem emfysem og ILS, men røntgenundersøgelse er ikke sensitiv, og man kan ikke på røntgenbilleder påvise diskrete forandringer eller specifikke ILS-mønstre, hvorfor HRCT anbefales ved mistanke om ILS.

Ved RA ses et bredt udsnit af forskellige HRCT-mønstre. Det hyppigste er usual interstitial pneumonia (UIP), efterfulgt af non-specific interstitial pneumonitis (NSIP) og organiserende pneumonitis (OP) (Figur 1) [15]. Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage og lungebiopsi har ingen diagnostisk eller prognostisk værdi ved RA-associeret ILS og anbefales ikke rutinemæssigt, men kan have differentialdiagnostisk værdi til udelukkelse af infektion eller anden patologi.

Lungeinvolvering kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt og variere fra subklinisk til livstruende ILS. Pulmonal toksicitet som følge af immundæmpende behandling kan komplicere tilstanden. Tæt monitorering kombineret med en multidisciplinær tilgang ikke kun ved diagnose men mht. planlægning af behandling, udredning samt opfølgningsstrategi sikres ved input fra forskellige specialister [16].

Der findes kun sparsom evidens for behandling af RA-associeret ILS. Oftest må man lade sig vejlede af det radiologiske mønster, som kan indikere såvel inflammatoriske som fibrotiske forandringer, og bedste kliniske skøn (Figur 2). Der er overordnet to behandlingsprincipper for RA-associeret ILS: immundæmpende og/eller antifibrotisk behandling (Figur 3). Immundæmpende behandling startes oftest ved tegn på inflammation (udbredt matglastegning eller konsolidering på HRCT). Ved progressiv fibrose er antifibrotisk behandling en ny behandlingsmulighed. INBUILD-studiet viste, at behandling med tyrosinkinaseinhibitoren nintedanib til patienter med progressiv fibrotisk ILS, herunder patienter med RA-associeret ILS, medførte et mindre fald i FVC, end placebo gjorde [17]. I et tysk studie har man fundet effekt af behandling med pirfenidon [18]. Der findes endnu ikke langtidsdata for antifibrotikabehandling ved RA-associeret ILS, men den har været anvendt i en årrække til patienter med idiopatisk pulmonal fibrose, hvor langtidsopfølgning også har vist effekt på overlevelse [19]. Immundæmpende behandling er aldrig undersøgt i randomiserede studier, men ofte anbefales glukokortikoid, mycophenolatmofetil og biologisk behandling som f.eks. abatacept og rituximab [20-22]. Methotrexat (MTX)-behandling er kontroversiel, idet ældre studier tydede på øget risiko for udvikling af ILS eller forværring af bestående ILS, men nyere velplanlagte studier viser, at MTX er associeret med bedre overlevelse og færre indlæggelser [23]. Af hensyn til infektionsrisiko bør den immundæmpende medicin reduceres mest muligt under samtidig kontrol af sygdomsaktivitet. I sjældne tilfælde ses lungebivirkninger ved MTX-behandling, men det er langt mindre hyppigt end tidligere antaget [24].

Et studie med patienter, som havde RA-associeret ILS og blev fulgt i perioden 2004-2016, viste en betydelig variation i sværhedsgraden af ILS, men ca. halvdelen havde progredierende fibrose efter to år [14]. Medianoverlevelsen, fra ILS-diagnosen var stillet, var ca. syv år, hvad der er i overensstemmelse med undersøgelser fra andre centre [25, 26].

Øget fokus på opsporing af RA-associeret ILS og generel øget anvendelse af CT har gjort, at antallet af patienter, som bliver henvist med RA-associeret ILS til de højtspecialiserede centre i Danmark, er steget markant.

DISKUSSION

RA med lungemanifestationer er en kompleks og heterogen sygdomskategori, hvor evidensen på en række områder endnu er mangelfuld og bl.a. skyldes, at eksisterende studier er forskelligartede i forhold til, hvilke kohorter af patienter med RA der indgår, og hvilke studiedesign der bruges. Dette understreger vigtigheden af fortsat forskning for at kunne forbedre den samlede prognose.

Tidlig diagnostik af lungesygdom ved reumatoid artritis

En væsentlig forudsætning for at kunne optimere prognosen er forbedret identifikation af patienter med RA med lungesymptomer, hvad der vil medføre forbedrede muligheder for tidlig intervention, og opfølgning. Anvendelse af HRCT og udvidet LFU forventes ikke at være omkostningseffektiv hos den store population med RA. Patienter med RA bør udspørges om lungesymptomer, og uforklaret hoste, åndenød eller gentagne infektioner bør medføre henvisning til lungemedicinsk vurdering. Rygere tilbydes specifik hjælp til rygestop. Forskellige patientrapporterede outcomemål som f.eks. COPD assessment test (CAT) [27] og Medical Research Council (MRC)-dyspnøscore [28] kan benyttes til screening for lungesymptomer. CAT er et valideret spørgeskema, som er udviklet til KOL, men er også valideret til andre lungesygdomme [29]. Mindre studier tyder på, at lunge-UL-skanning kan blive et fremtidigt screenings- og monitoreringsværktøj til patienter med RA-associeret ILS [30].

Behandling og fremtidige muligheder ved samtidig reumatoid artitis og interstitiel lungesygdom

Alle rygere tilbydes hjælp til rygestop, optimalt selvfølgelig inden der opstår lungesymptomer. Vaccination og rådgivning om fysisk aktivitet/henvisning til lungerehabilitering tilbydes iht. de gældende anbefalinger. For nogle patienter vil henvisning til lungerehabilitering være relevant. Ved RA-associeret ILS vil det som udgangspunkt være det mest afficerede organ (lunger eller led), der driver behandlingen, og indtil for nylig har den primært været baseret på en kombination af immundæmpende medicin og glukokortikoid. Det er vigtigt, at den immundæmpende behandling justeres svarende til sygdomsaktivtitet fra hhv. lunger og inflammerede led, således at infektionsrisikoen reduceres mest muligt. Nye behandlingsmuligheder betyder, at det kan få konsekvens at skelne mellem et overvejende inflammatorisk og et fibrotisk mønster. Siden februar 2022 har det således været muligt at supplere med antifibrotisk behandling til RA-associeret ILS af progressiv fibrotisk fænotype [17]. Flere prospektive randomiserede undersøgelser af behandling af RA-associeret ILS med immundæmpende og antifibrotisk behandling i kombination er undervejs.

Opfølgning og strategi for sygdomshåndtering og tværfagligt samarbejde

Behandling og opfølgning af RA-associeret ILS vil oftest kategoriseres som højtspecialiseret inden for både lungemedicin og reumatologi, hvilket tydeliggør behovet for en tværfaglig tilgang med involvering af lungemedicinere og reumatologer, men også radiologer og patologer. Det muliggør veletablerede multidisciplinære konferencer eller evt. fælles ambulatorier for at sikre ekspertise og erfaring i anvendelse af immundæmpende og antifibrotisk medicin og fremme forskningen på området.

KONKLUSION

Lungemanifestationer ved RA er hyppige og medfører øget morbiditet og mortalitet. Diagnostik, behandling og opfølgning af patienter med RA kræver en multidisciplinær tilgang. Øget fokus på tidlig diagnose af RA med lungeinvolvering, optimeret samarbejde imellem lungemedicinere og reumatologer samt en generel øget anvendelse af CT har medført, at antallet af patienter, som bliver henvist til udredning, er stigende. Der er behov for algoritmer for risikostratificering, diagnostisk og behandling af denne heterogene patientgruppe.



Korrespondance Elisabeth Bendstrup. E-mail: karbends@rm.dk
Antaget 13. september 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk 7. november 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04220252

Reference: 
Ugeskr Læger 2022;184:V04220252
Pulmonary manifestations in rheumatoid arthritis

Charlotte Hyldgaard, Saher Burhan Shaker, Jesper Rømhild Davidsen, Torkell Ellingsen & Elisabeth Bendstrup

Ugeskr Læger 2022;184:V04220252

Rheumatoid arthritis (RA) affects more than 30,000 Danes. In this review, we discuss RA in connection with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchiectasis and interstitial lung disease (ILD) which are among the most common lung manifestations and are associated with increased mortality. Early suspicion based upon respiratory symptoms should prompt imaging and pulmonary function test. Smoking cessation, vaccination, and rehabilitation are important. COPD and bronchiectasis are treated according to guidelines. Multidisciplinary collaboration in RA-ILD is important and treatment decisions are based on clinical experience and imaging suggesting an inflammatory or fibrotic phenotype.

Referencer

  1. Hyldgaard C, Hilberg O, Pedersen AB et al. A population-based cohort study of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: comorbidity and mortality. Ann Rheum Dis. 2017;76(10):1700-1706.

  2. Løgstrup BB, Ellingsen T, Pedersen AB et al. Cardiovascular risk and mortality in rheumatoid arthritis compared with diabetes mellitus and the general population. Rheumatology (Oxford). 2021;60(3):1400-1409.

  3. Ma Y, Tong H, Zhang X et al. Chronic obstructive pulmonary disease in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2019;20(1):144.

  4. Hyldgaard C, Bendstrup E, Pedersen AB et al. Increased mortality among patients with rheumatoid arthritis and COPD: a population-based study. Respir Med. 2018;140:101-107.

  5. Mcguire K, Aviña-Zubieta JA, Esdaile JM et al. Risk of incident chronic obstructive pulmonary disease in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(5):602-610.

  6. Løkke A, Nielsen LP, Moberg M et al. Behandling af stabil kronisk obstruktiv lungesygdom. Ugeskr Læger. 2018;180(25):V11170855.

  7. Wiater R, Håkansson KEJ, Ulrik CS. A causal relationship between rheumatoid arthritis and bronchiectasis? Chron Respir Dis. 2021;18:1479973121994565.

  8. Martin LW, Prisco LC, Huang W et al. Prevalence and risk factors of bronchiectasis in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(5):1067-1080.

  9. Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H et al. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008;246(3):697-722.

  10. De Soyza A, McDonnell MJ, Goeminne PC et al. Bronchiectasis rheumatoid overlap syndrome is an independent risk factor for mortality in patients with bronchiectasis: a multicenter cohort study. Chest. 2017;151(6):1247-1254.

  11. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1583-91.

  12. Koduri G, Norton S, Young A et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort. Rheumatology (Oxford). 2010;49(8):1483-9.

  13. Olson AL, Swigris JJ, Sprunger DB et al. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(3):372-8.

  14. Hyldgaard C, Ellingsen T, Hilberg O, Bendstrup E. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: clinical characteristics and predictors of mortality. Respiration. 2019;98(5):455-460.

  15. Shao T, Shi X, Yang S et al. Interstitial lung disease in connective tissue disease: a common lesion with heterogeneous mechanisms and treatment considerations. Front Immunol. 2021;12:684699.

  16. Furini F, Carnevale A, Casoni GL et al. The role of the multidisciplinary evaluation of interstitial lung diseases: systematic literature review of the current evidence and future perspectives. Front Med (Lausanne). 2019;6:246.

  17. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-1727.

  18. Behr J, Prasse A, Kreuter M et al. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021;9(5):476-486.

  19. Dempsey TM, Sangaralingham LR, Yao X et al. Clinical effectiveness of antifibrotic medications for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(2):168-174.

  20. Fui A, Bergantini L, Selvi E et al. Rituximab therapy in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis. Intern Med J. 2020;50(3):330-336.

  21. Fernández-Díaz C, Atienza-Mateo B, Castañeda S et al. Abatacept in monotherapy vs combined in interstitial lung disease of rheumatoid arthritis-multicentre study of 263 Caucasian patients. Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):299-308.

  22. Fischer A, Brown KK, Du Bois RM et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J Rheumatol. 2013;40(5):640-6.

  23. Ibfelt EH, Jacobsen RK, Kopp TI et al. Methotrexate and risk of interstitial lung disease and respiratory failure in rheumatoid arthritis: a nationwide population-based study. Rheumatology (Oxford). 2021;60(1):346-52.

  24. Fragoulis GE, Conway R, Nikiphorou E. Methotrexate and interstitial lung disease: controversies and questions. Rheumatology (Oxford). 2019;58(11):1900-1906.

  25. Solomon JJ, Chung JH, Cosgrove GP et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2016;47(2):588-96.

  26. Nurmi HM, Purokivi MK, Kärkkäinen MS et al. Variable course of disease of rheumatoid arthritis-associated usual interstitial pneumonia compared to other subtypes. BMC Pulm Med. 2016;16(1):107.

  27. Jones PW, Harding G, Berry P et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. 2009;34(3):648-54.

  28. Bestall JC, Paul EA, Garrod R et al. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999;54(7):581-6.

  29. Grufstedt HK, Shaker SB, Konradsen H. Validation of the COPD Assessment Test (CAT) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Clin Respir J. 2018;5(1):1530028.

  30. Garrote-Corral S, Silva-Fernández L, Seoane-Mato D et al. Screening of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Reumatol Clin (Engl Ed). 2021;S2173-5743(21)00194-5.

Right side