Lysosomal kontrol af cancercellers død

Formålet med ph.d.-projektet, udført på Apoptoseafdelingen (Kræftens Bekæmpelse) og Institut for Molekylær Patologi (Københavns Universitet), var at karakterisere hvorledes en gruppe lysosomale proteaser, cathepsiner, bidrager til at slå kræftceller ihjel. Programmeret celledød (PCD) er en selvmordsmekanisme, der spiller en vigtig rolle i mange fysiologiske processer. Forstyrrelser i reguleringen af denne mekanisme kan føre til sygdomme som kræft. Inden for de sidste år har man opdaget, at ud over en gruppe af proteaser, kendt som caspaser, kan PCD effektueres af andre proteaser, herunder cathepsiner. For at cathepsiner kan deltage i effektueringen af celledød, skal disse frigives fra lysosomerne til cytosolen, hvilket sker som følge af permeabilisering af den lysosomale membran. Jeg har under mit ph.d.-studium identificeret en signaleringsvej, der fører til, at lysosomer permeabiliseres som følge af aktivering af såkaldte dødsreceptorer samt ved behandling med etoposid (kræftbehandlingsmiddel). Herudover har jeg i samarbejde med Jesper Nylandsted Larsen (Kræftens Bekæmpelse) identificeret mekanismen bag, hvorfor kræftceller dør, hvis heat shock -protein 70 (Hsp70) fjernes fra cellerne. Vores resultater viser, at Hsp70 binder til den lysosomale membran og herved sørger for at lysosomerne holdes intakte. Særlig interessant er det, at alene fjernelsen af Hsp70 fra kræftceller, men ikke fra ikketumorigene celler, medfører at lysosomerne permeabiliseres og at cathepsinerne frigives til cytosolen, hvorved cellerne dør. Mine resultater har bidraget med ny viden om mekanismen bag permeabilisering af lysosomer og har vist, at destabilisering af lysosomers integritet kan være en lovende strategi til udvikling af fremtidig kræftbehandling.