Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus

Disputatsen består af 11 tidligere publicerede originalarbejder udarbejdet under min ansættelse ved Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet, og en oversigtsartikel publiceret i Virology Journal 2005;2:59 (www.virologyj.com/content/pdf/1743-422X-2-59.pdf).

Herpes simplex virus (HSV) type 1 og 2 er udviklingsmæssigt gamle virus. Mennesket og HSV har gennemløbet den evulotionære udvikling sammen, hvorfor HSV er et meget veltilpasset virus. Dette giver sig udslag i, at HSV er i stand til at inficere de fleste af os uden at gøre ret meget skade, og samtidig er virus i stand til at gemme sig i den menneskelige organisme på livstid ved latent infektion af vores neuroner. Oftest er den primære HSV-infektion helt asymptomatisk, men i sjældne tilfælde generaliseres infektionen, hvilket kan resultere i et fatalt klinisk forløb.

Restriktion af den tidlige virusreplikation, og dermed undertrykkelse af klinisk infektion, udføres ved en fælles samlet indsats af flere faktorer i det uspecifikke medfødte forsvar. En hurtig begrænset konflikt med virus, der reducerer den initiale virusreplikation, vil spare værten for et voldsomt slag mod store mængder virus senere i forløbet. Idet infektionen kan true værtens liv, er det i begges interesse, at konflikten løses i mindelighed. De tidlige forsvarsmekanismer mod HSV og de initiale slag, der udkæmpes mellem virus og vært, omhandles i denne afhandling.

I de første timer af en HSV-infektion iscenesætter og dirigerer makrofager en lang række uspecifikke antivirale effektormekanismer. I den første bølge af respons på infektionen produceres cytokiner, primært type I-interferoner (IFN) og tumor-nekrotiserende faktor, som udøver en direkte antiviral effekt på HSV-inficerede celler og samtidig aktiverer makrofagerne autokrint. I den næste bølge af respons på HSV-infektionen producerer makrofager interleukin (IL)-12. Dette inducerer sammen med andre cytokiner produktion af IFN- γ i primært NK-celler. Disse systemer er reguleret af flere positive feedbacksløjfer og synergistiske interaktioner, der accelererer induktionen og den efterfølgende aktivering af tunge antivirale våben såsom reaktive iltradikaler og nitrogenoxid. Disse samarbejder i kampen mod den virale fjende.

De tunge våbensystemer må imidlertid kontrolleres tæt for ikke at skade værten unødigt. IL-4 og andre antiinflamatoriske cytokiner gør dette ved at hæmme aktiveringen. Ved fronten, i foci hvor HSV er til stede og replikeres, er IL-4 dog ude af stand til at hæmme disse systemer. Dermed fokuseres effekten af de potentielt skadelige forsvarsmekanismer til relevante områder, hvor HSV-infektionen foregår. I den tidlige kamp mod HSV er der ingen helte, der egenhændigt nedkæmper fjenden, idet forsvaret udgøres af flere allierede, hvor makrofager og cytokiner spiller en central rolle. Implikationerne af dette for eventuelle fremtidige behandlingsmuligheder diskuteres kort.