Mænd med rejsningsbesvær efter radikal prostatektomi bør behandles efter sædvanlige retningslinjer

Radikal prostatektomi (RP) nedsætter mortaliteten ved prostatacancer, men resulterer ofte i erektil dysfunktion (ED). Det skyldes, at de nervefibre, der initierer rejsningen, findes i de kavernøse nerver, der løber tæt op ad prostata. Ved ikkenervebevarende RP fjernes disse nerver, og det er ikke muligt at opnå hverken spontan rejsning eller rejsning med fosfodiesterase type 5 (PDE5)-hæmmere. Imidlertid kan bevarelse af de kavernøse nerver forbedre den postoperative rejsningsfunktion [1]. Selv med god nerve-
bevarelse er det dog ikke altid muligt at undgå ED.
I et nyligt publiceret studie har man påvist, at ca. 20% bevarede fuld rejsningsfunktion efter RP, mens ca. 40% kunne opnå den ved hjælp af PDE5-hæmmere [2]. Derfor tilbydes patienterne ofte fast behandling – såkaldt penil rehabilitering – i perioden umiddelbart efter en nervebevarende RP i håb om, at man kan forebygge permanent ED [3]. Man forestiller sig, at denne behandling vil have en rehabiliterende effekt og således gøre gavn på længere sigt. I denne artikel gennemgås evidensen bag disse behandlingsregimer, og der gives kliniske anbefalinger med udgangspunkt i den nuværende viden. Artiklen er udelukkende relateret til forholdene efter nervebevarende operationer. Efter ikkenervebevarende RP vil næsten alle patienter lide af permanent ED, og behandling vil kun være mulig med penispumper, injektionsterapi eller penis-implantater.

PATOFYSIOLOGIEN BAG REJSNINGSBESVÆR
EFTER NERVEBEVARENDE RADIKAL PROSTATEKTOMI

Ved nervebevarende RP er det sandsynligt, at nerverne alligevel påvirkes, fordi de strækkes, opvar- mes og udsættes for lokal iskæmi og inflammation [4]. Samtidig er det påvist, at rejsningsfunktionen kan forbedres med tiden efter en nervebevarende RP [5]. Det har affødt en teori om midlertidig postoperativ neuropraksi. Under perioden med neuropraksi vil rejsningsevnen være nedsat, hvilket medfører nedsat oxygenering af det kavernøse væv. Manglende rejsninger er tidligere påvist at kunne medføre død af glat muskulatur og fibrosedannelse i penis [6]. Herved ødelægges den venookklusive mekanisme, der er nødvendig for normal rejsningsfunktion, og funk-tionen vil – ifølge teorien – ikke kunne genvindes, selvom nerverne kommer sig. Det kan være forklaringen på, at ikke alle genvinder deres rejsningsfunktion.

Teorien understøttes af dyrestudier, hvor man har beskadiget de kavernøse nerver, idet dette resulterer i død af glat muskulatur og fibrose i corpora cavernosa [7-9]. Endvidere er postoperativ penil fibrose påvist i et enkelt klinisk studie [10]. Her tog man biopsier før og efter RP hos 19 mænd og fandt en reduktion i glat muskulatur og en forøgelse af kollagen efter operationen.

I lyset af ovenstående har man forsøgt at øge oxygeneringen af det penile væv i perioden umiddelbart efter RP ved hjælp af de gængse behandlinger for ED.

FAST DOSERING MED
FOSFODIESTERASE TYPE 5-HÆMMERE

Behandling med PDE5-hæmmere efter induceret nerveskade hos rotter er påvist at kunne reducere hypoksi i det penile væv, at bevare glat muskulatur og at reducere dannelsen af bindevæv [9, 11, 12]. PDE5-hæmmerne er også påvist at kunne forbedre de nerveskadede rotters rejsningsfunktion [13, 14].

Til trods for den overvældende dokumentation fra dyrestudier findes der kun få gode humanstudier på området. Det første blev udført i 2004 [15]. Her randomiserede man 40 patienter før RP til at indtage enten 50 mg eller 100 mg sildenafil hver anden aften i seks måneder efter operationen.

Biopsier fra corpus cavernosum hos de 21 mænd, der gennemførte studiet, viste, at der ikke var nogen reduktion i glat muskulatur. Faktisk var der en stigning i indholdet hos de mænd, der havde indtaget 100 mg sildenafil, fra gennemsnitligt 42,8% præoperativt til 56,9% efter seks måneder (p < 0,05). I et lignende studie kunne man påvise, at der ikke var forøget bindevævsdannelse i corpus cavernosum hos 21 mænd, der indtog 50 mg sildenafil tre gange om ugen i to måneder efter RP [16]. Desværre havde ingen af de to studier en kontrolgruppe, og det er uklart, om behandlingen havde nogen indflydelse på deltagernes rejsningsfunktion.

Der findes kun to randomiserede og placebokontrollerede studier om vurderingen af ED efter systematisk behandling med PDE5-hæmmere. I det første studie (n = 76) blev mænd, der gennemgik nervebevarende RP, randomiseret til at indtage enten 100 mg sildenafil, 50 mg sildenafil eller placebo hver aften i ni måneder efter operationen [17]. Rejsningsfunktionen blev vurderet efter en otteugersperiode uden medicin. Man fandt, at 14 af 51 mænd (27%), der havde indtaget sildenafil, kunne få tilfredsstillende rejsninger, mens dette kun var tilfældet hos en af 25 i placebogruppen (4%) (p = 0,0156). Der var ikke forskel mellem 100 mg- og 50 mg-grupperne.

I det andet randomiserede studie kunne man dog ikke bekræfte dette resultat. Her blev 423 patienter randomiseret til at tage enten 10 mg vardenafil hver aften, vardenafil on demand eller placebomedicin i en periode på ni måneder efter RP [18]. Ikke overraskende var rejsningsfunktionen over de ni måneder bedst hos patienter, der fik aktiv behandling. Der-imod var der ingen forskel mellem grupperne, da de blev vurderet efter otte uger, hvor alle udelukkende fik placebomedicin. Således var der tilfredsstillende rejsningsfunktion hos 28,9% i placebogruppen, hos 24,1% i gruppen, der tidligere fik fast dosering af vardenafil, og hos 29,1% i gruppen, der tidligere fik on demand-behandling. Studiet blev fulgt op af en periode, hvor deltagerne blev tilbudt open label-behandling med vardenafil. Her var der ingen signifikant forskel i responsrater mellem de tre grupper (47,8% i placebogruppen, 52,6% i gruppen med fast dosering og 54,2% i on demand-gruppen).

INJEKTIONSBEHANDLING OG
INTRAURETRAL ALPROSTADIL

Som alternativer til PDE5-hæmmere benyttes injek- tionsbehandling eller intrauretral alprostadil (MUSE). Det eneste randomiserede studie med injektionsbehandling blev udført i 1997 [19]. Her blev 30 mænd, der havde fået nervebevarende RP, randomiseret til enten alprostadilinjektionsbehandling tre gange om ugen i 12 uger eller en kontrolgruppe. Tolv mænd gennemførte injektionsbehandlingerne, og otte af dem genvandt deres rejsningsfunktion i henhold til studiets definition. I kontrolgruppen opnåede kun tre af 15 en tilsvarende rejsningsfunktion. Det blev vurderet, at der var flere natlige rejsninger og en større forekomst af normal penil hæmodynamik i behandlingsgruppen. Til trods for de lovende resultater må studiet dog betragtes som et pilotstudie pga. det lave deltagerantal, og fordi flere af de patienter, der blev vurderet til at have genvundet deres rejsningsfunktion, faktisk havde behov for injektionsbehandling ved en del af deres seksuelle aktivitet.

Der findes ligeledes kun et randomiseret studie om MUSE. Her blev 139 patienter randomiseret til enten daglig sildenafil eller daglig MUSE i ni måneder efter RP [20]. Man fandt ingen forskel i rejsningsfunktion mellem de to grupper et år efter operationen. Desværre var der ingen placebogruppe, og da effekten af PDE5-hæmmere er uklar, kan studiet ikke bruges som dokumentation for en effekt af MUSE.

VAKUUMPUMPER

Anvendelse af vakuumpumper har vist sig at øge oxygeneringen af det penile væv kortvarigt, og for at undgå hypoksi benyttes de i forbindelse med »penil rehabilitering« uden penisring (der normalt appliceres for at vedligeholde rejsningen) [21]. Det er påvist, at vakuumpumperne kan have en positiv effekt i dyreforsøg [22], men der er kun foretaget to randomiserede forsøg med mennesker. I det første studie blev 28 mænd randomiseret til daglig ti minutters behandling med en vakuumpumpe i seks måneder efter RP eller til observation i samme periode [23]. I behandlingsgruppen var det tilladt at bruge pumpen med penisring i forbindelse med samleje. Efter seks måneder fik begge grupper stillet både pumper og PDE5-hæmmere til rådighed. Ikke overraskende var rejsningsfunktionen bedst i behandlingsgruppen i de første seks måneder. Derimod var der ingen forskel mellem grupperne et år efter operationen (p = 0,75). I det andet studie blev 109 mænd randomiseret til daglig behandling i ni måneder eller til observation [24]. Igen var det tilladt for behandlingsgruppen at benytte en penisring i forbindelse med samleje. Efter ni måneder var rejsningsfunktionen – naturligt nok – bedre i den gruppe, der fik aktiv behandling med vakuumpumper end i gruppen, der ikke fik behandling. Hvis man derimod vurderede antallet af patienter med spontan rejsningsfunktion i de to grupper, var der ingen signifikant forskel (32% i behandlingsgruppen og 37% i observationsgruppen).

YDERLIGERE STUDIER

I tillæg til de studier, der er beskrevet ovenfor, er der foretaget en lang række ikkerandomiserede forsøg, hvor der enten manglede kontrolgrupper, eller hvor patienterne blev allokeret til behandling eller kontrol efter eget valg [25-27]. I disse studier argumenteres der generelt for en positiv effekt af fast behandling efter RP. Det må dog kraftigt understreges, at sådanne studier skal fortolkes meget forsigtigt, idet patienter, der aktivt vælger de faste behandlinger naturligvis udgør en selekteret gruppe, der er stærkt motiveret for at genoptage seksuel aktivitet.

DISKUSSION

Der er ingen tvivl om, at et tilfredsstillende sexliv har betydning for livskvaliteten hos mange mennesker [28]. Derfor er forskellige programmer med såkaldt penil rehabilitering efter nervebevarende RP blevet udbredt [3]. Der er imidlertid ingen overbevisende dokumentation for, at de har nogen langsigtet effekt på patienternes rejsningsfunktion. Det er dog tidligere påvist, at en lang periode uden samleje kan påvirke et pars sexliv negativt [29]. Samtidig har man i studier fundet, at manglende initial behandlingseffekt kan få prostatektomerede mænd til at opgive fremtidig behandling og seksuel aktivitet [30]. Dette understreger, at det er vigtigt at have fokus på patienternes seksualfunktion. Her er det for det første vigtigt, at patienterne er orienteret om, at funktionen efter nervebevarende kirurgi kan forbedres gradvist i flere år efter operationen, og at effekten af specielt PDE5-hæmmere kan forbedres med tiden [5]. Dernæst synes det at være rationelt løbende at disku- tere situationen med patienterne og at tilbyde aktiv behandling, så snart der er et ønske herom. I den sammenhæng må det understreges, at både PDE5-hæmmere, injektionsbehandling, MUSE og vakuum-pumper er påvist at være virksomme hos nogle
patienter. Dette er bl.a. illustreret ovenfor, hvor rejsningsfunktionen i flere af studierne var bedst i de grupper, der fik aktiv behandling, mens denne stod på. Hvis man sætter tidligt ind med behandling er det muligt, at der vil være en psykologisk gevinst på lang sigt. Det er dog vigtigt at understrege, at behandling altid skal sigte mod at genskabe rejsningsfunktionen, og at der – som illustreret i denne artikel – ikke er belæg for at ordinere fast behandling i en periode, hvor den ikke umiddelbart er virksom. Desuden er der ikke belæg for at anbefale fast behandling til patienter, der ikke p.t. ønsker at have seksuel aktivitet. Hvis alle andre behandlingsmodaliteter svigter, kan man – ligesom hos de ikkenervebevarede opererede patienter – tilbyde et penisimplantat. Dette bør dog overvejes nøje, da den spontane rejsningsfunktion gradvist kan forbedres i flere år efter en nervebevarende operation [5].

KONKLUSION

Teoretiske overvejelser og dyreforsøg peger i retning af, at der kan være en langsigtet effekt af såkaldt penil rehabilitering efter nervebevarende RP. Der er dog ikke klinisk dokumentation for, at fast dosering af PDE5-hæmmere eller behandling med injektion, MUSE og vakuumpumper i sig selv har nogen betydning for den spontane rejsningsfunktion på lang sigt. Derimod er det veldokumenteret, at disse behandlinger virker hos mange patienter her og nu. Derfor forekommer det rimeligt at tilbyde patienter behandling efter ønske, idet man efter normale ED-behandlingsprincipper søger at genskabe en rejsningsfunktion, der er tilstrækkelig til at gennemføre seksuel aktivitet. Såkaldt penil rehabilitering kan derimod ikke anbefales ud fra den eksisterende litteratur.

Korrespondance: Mikkel Fode, Urologisk Afdeling, Herlev Hospital,
Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: mikkelfode@gmail.com

Antaget: 23. oktober 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. februar 2014

Interessekonflikter: