Målrettet behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den hyppigste form for leukæmi i den vestlige del af verden, og der er 350-400 nye tilfælde årligt i Danmark. CLL kendetegnes ved øget proliferation og nedsat apoptose af monoklonale B-lymfocytter i blod, knoglemarv og lymfeknuder. I de nuværende nationale guidelines anbefales kombinationsbehandling med rituximab, fludarabinphosphat og cyclophosphamid som førstelinjekombinationsbehandling af CLL [1]. Med denne behandling vil en tredjedel af patienterne have tegn til progression inden for tre år [2]. For gruppen af patienter, som har CLL med ugunstige prognostiske markører (deletion af den korte arm af kromosom 17 (del(17p)), er responsraten (OR) kun 68% og progressionsfri overlevelse (PFS) efter tre år kun 18%. Der er således et stort behov for bedre behandlingsmuligheder for patienter med CLL, specielt for patienter med ugunstig prognose.

B-CELLE

ANTIGENRECEPTORS

IGNALERINGSVEJEN

Siden introduktionen af tyrosinkinasehæmmere til behandling af kronisk myeloid leukæmi (CML) har udviklingen af målrettet kræftbehandling udgjort et satsningsområde for udvikling af nye medikamenter. CLL er kendetegnet ved at være en heterogen sygdomsgruppe, hvori en række forskellige mutationer og sygdomsmekanismer er involveret. CML er derimod en monogen sygdom med baggrund i Philadelphiakromosomet, t(9;22), der resulterer i en fusionskinase, som effektivt inhiberes af en række tyrosinkinasehæmmere. Trods den heterogene baggrund har det vist sig, at sygdomsmekanismerne bag CLL (og visse andre B-cellelymfomer) konvergerer mod B-celle-antigen

r

eceptor (BCR)-signaleringsvejen, som kan hæmmes med målrettet behandling [3].

For snart 20 år siden blev det beskrevet, at nogle CLL-celler udtrykker somatisk muterede immunglobuliner, mens andre udtrykker somatisk umuterede immunglobuliner i den ekstracellulære del af BCR. Dette blev begyndelsen på karakteriseringen af to prognostiske grupper af patienter, der havde CLL, baseret på somatisk umuteret (prognostisk ugunstig) vs. muteret immunglobulindel af BCR [4, 5]. Siden-
hen er der beskrevet overhyppighed af bestemte grupper af immunglobuliner i BCR hos patienter med CLL, såkaldt stereotypi [6]. Disse opdagelser ledte til karakteriseringen af BCR-signaleringsvejen i CLL-celler såvel som i normale celler (Figur 1) [7]. Bin-
ding af antigen til den ekstracellulære del af BCR fører til fosforylering af den intracellulære del (CD79A/
B), som forstærkes via spleen tyrosine-kinase (SYK). BCR-signaleringen ledes videre ad to grene, dels gennem Brutons tyrosinkinase (BTK), dels gennem phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Afhængigheden af BTK- hhv. PI3K-delen af BCR-signaleringsvejen varierer for forskellige B-cellelymfomer [8].

Ved målrettet hæmning af BCR-signaleringsvejen har man fokuseret på SYK, BTK og PI3K (Tabel 1), og der er opnået meget lovende resultater i både prækliniske og kliniske forsøg. Resultaterne fra disse kliniske forsøg og baggrunden for dem vil blive gennemgået her.

BEHANDLING, DER HÆMMER
B-CELLE

ANTIGENRECEPTORS

IGNALERINGSVEJEN

Fostamatinib og andre spleen tyrosine-kinase

h

æmmere

I det første publicerede studie, hvor der blev påvist klinisk effekt af kinasehæmmere, som var rettet mod BCR-signalering, rapporterede man om 55% partielt respons (PR) for patienter, som havde CLL og blev behandlet med SYK-hæmmeren fostamatinib [9]. Fostamatinib blev initialt udviklet med henblik på behandling af inflammatoriske sygdomme. Teoretisk be-
grænses den tidlige aktivering og forstærkning af BCR-signaleringen ved fostamatinibbehandling, men da fostamatinib også hæmmer en række andre kinaser, er det ikke muligt at drage konklusioner om den kliniske betydning af SYK-hæmning baseret på dette studie. Der er ikke aktive kliniske forsøg med fostamatinib til behandling af CLL. Mere specifikke SYK-hæmmere er under præklinisk og klinisk afprøvning.

Idelalisib, en phosphatidylinositol 3-kinase δ-hæmmer

Idelalisib hæmmer δ-isoformen af PI3K, som repræsenterer den ene arm af BCR-signaleringsvejen (Figur 1). Idelalisib har givet overbevisende resultater i kliniske forsøg, hvor det som monoterapi har givet ≥ 50% reduktion i lymfeknudesvulster hos ≥ 80% af patienterne med CLL [10]. Bivirkningsprofilen har været absolut acceptabel for monoterapi, de hyppigste alvorlige (≥ grad 3) bivirkninger har drejet sig om pneumoni (24%), cytopenier (44%) og forhøjede leverenzymer (6%). Kombinationsbehandling med idelalisib + rituximab, ofatumumab eller bendamustin er også beskrevet med høje responsrater [11, 12]. Interimanalysen fra et fase III-studie for tidligere behandlede patienter med CLL, hvor idelalisib + rituximab blev sammenlignet med rituximab alene, har vist PFS efter 24 uger på 93% sammenlignet med 46% og også øget overlevelse sammenlignet med rituximabmonoterapi [13]. Det skal dog understreges, at rituximabmonoterapi ikke er standardbehandlingen for denne gruppe patienter, hvorfor sammenligningsarmens berettigelse er diskutabel. På baggrund af igangværende og planlagte fase III-forsøg vil man i løbet af de næste år afklare, om idelalisib har primær behandlingsværdi som monoterapi eller i kombinationsbehandling.

Ibrutinib og andre Brutons tyrosinkinase-hæmmere

Ibrutinib, der hæmmer BTK i den anden arm af BCR-signaleringsvejen (Figur 1), har givet meget lovende resultater for CLL og andre typer B-cellelymfomer [14-17]. For tungt behandlede patienter, der har CLL og er refraktære eller relapsede efter tidligere behandling, er der opnået > 50% lymfeknudereduktion for > 80% af patienterne og PFS > 75% efter > 2 år. For tidligere ubehandlede patienter blev der opnået 96% PFS > 2 år. De hyppigste alvorlige (≥ grad 3)
bivirkninger har drejet sig om pneumoni (12%), cytopenier (27%) og dehydrering (6%). Ved kombinationsbehandling med ibrutinib + rituximab, ofatumumab eller bendamustin har man påvist foreløbige resultater med OR tæt på 100% [18]. Det vil dog også her vare år, før vi ved, om kombinationsbehandlingen giver fordele for patienterne i form af øget overlevelse, højere livskvalitet og PFS sammenlignet med monoterapi. Der er igangværende fase III-forsøg for både monoterapi og kombinationsbehandling med ibrutinib. Andre BTK-hæmmere er i tidlig klinisk og præklinisk udvikling.

Der ses effekt af såvel ibrutinibbehandling som andre målrettede behandlinger til patienter, der har CLL med ugunstige prognostiske markører i form af del(17p), med OR og PFS i samme størrelsesorden som for patienter med mere gunstige prognostiske markører [19]. Dette giver begrundet håb om bedre behandlingsmuligheder for de patienter, som har CLL og størst behandlingsbehov.

Perifer lymfocytose – en klasseeffekt

Ved målrettet behandling af CLL ses der initialt tydeligt svind i lymfeknudesvulsterne og bedring i almentilstanden samtidig med lymfocytose i perifert blod, hvilket også ses i dyremodeller. Den behandlingsinducerede lymfocytose forklares ud fra, at CLL-celler ikke kan vokse alene i in vitro-kultur. Cellerne er afhængige af adhæsion til og cytokinstimulation fra andre celler i lymfeknudernes mikromiljø. CLL-celler i lymfeknuder har en kraftigere aktivering af BCR-signaleringsvejen end CLL-celler i blod [20]. Når BCR-signaleringen hæmmes med f.eks. BTK- eller PI3K-hæmning, bliver cellernes evne til adhæsion i mikro-
miljøet og migration mod cytokiner samtidig hæmmet [21], hvilket er medvirkende til redistribution af CLL-celler fra lymfeknuder til blod [22]. Ovennævnte mekanismer kan således forklare den observerede perifere lymfocytose ved behandling med nye lægemidler, der hæmmer CLL-cellers interaktion med mikromiljøet. Selvom der i de første kliniske forsøg var bekymring over betydningen af behandlingsrelateret lymfocytose, er der ikke fundet tegn til hyperviskositet eller bivirkninger relateret til leukostase i den forbindelse. Tværtimod skal lymfocytosen ses som en del af virkningsmekanismen ved hæmning af BCR-signaleringsvejen, hvor CLL-cellerne flyttes fra proliferation i lymfeknuder til en inaktiv tilstand i blodbanen. Lymfocytosen aftager over måneder til år under fortsat behandling. Karakteriseringen af den behandlingsinducerede lymfocytose har medført forslag om opdatering af responskriterierne for CLL til at inkludere »PR med lymfocytose« [23].

MÅLRETTET BEHANDLING VIA ANDRE MEKANISMER

Ud over afhængigheden af BCR-signalering er CLL-celler kendetegnet ved nedsat apoptose i forhold til normale B-lymfocytter. BCL-2 er en naturlig mitokondrierelateret apoptosehæmmer (Figur 1), der først blev identificeret ud fra translokation mellem kromosom 14 og 18 i bl.a. folikulære lymfomer. Oblimersen og senere navitoclax var de første BCL-2-hæmmere, som der blev påvist effekt af i kliniske forsøg med patienter, der havde CLL [24, 25]. Den mere specifikke BCL-2-hæmmer ABT-199 har kraftigere effekt over for CLL-celler og har desuden en bedre bivirkningsprofil i form af mindre trombocytopeni end navitoclax [26]. Der er dog rapporteret om 49% cytopeni og 9% tumorlyse (≥ grad 3) samt 23% luftvejsinfektioner i en kohorte af patienter, som havde højrisiko-CLL (del(17p) eller fludarabinrefraktære) og blev
behandlet med ABT-199 [27]. Behandling med BCL-2-hæmmere ser således ud til at kræve flere forholdsregler, specielt hvad angår tumorlyseforebyggelse, end andre former for målrettet behandling af CLL. Der er også rapporteret om god effekt for patienter med del(17p) ved ABT-199-behandling.

Også ved anvendelse af mTOR-hæmmerne everolimus og temsirolimus (immunmodulering ved organtransplantation og behandling af visse solide tumorer) har man påvist effekt i kliniske forsøg med patienter med CLL. mTOR indgår i BCR-signaleringsvejen neden for PI3K og indgår desuden i regulering af cellecyklus. Der er påvist moderat effekt ved monoterapi for CLL. Der ses samtidig lymfocytose og såkaldt tumour flare i form af initial hævelse og rødme over lymfeknuder ved mTOR-hæmmerbehandling, hvilket kan indikere effekt ved kombinationsbehandling [28]. De alvorligste bivirkninger ved mTOR-hæmmerbehandling af CLL har været infektioner som følge af immunsupprimering. Et andet stof med klinisk effekt og tumour flare ved CLL er lenalidomid. Der er beskrevet indirekte effekt af lenalidomid via påvirkning af T-celler i mikromiljøet såvel som direkte effekt på CLL-celler. Brugen af lenalidomid i behandlingen af CLL er dog langtfra afklaret; der pågår kliniske forsøg med både vedligeholdelsesbehandling og kombinationsregimer [29]. Ligeledes pågår der kliniske forsøg med nye anti-CD20-monoklonale antistoffer (inkl. obinutuzumab og ofatumumab) såvel som kimære autologe T-celler med specificitet for CD19; en gennemgang af disse behandlinger ligger dog uden for denne statusartikels område. Det skal dog nævnes, at man har påvist bedre PFS og overlevelse ved behandling med obinutuzumab + chlorambucil end med rituximab + chlorambucil i et nyligt fase III-studie med patienter, som havde CLL og på baggrund af komorbiditet blev fundet egnede til behandling med reduceret intensitet [30].

KONKLUSION

For patienter, som har CLL, der er refraktær over for fludarabin, har del(17p) eller tidligt relaps efter førstelinjebehandling, er resultaterne fra kliniske forsøg med hæmning af BCR-signaleringsvejen eller apoptoseinducerende BCL-2-hæmning meget lovende. Dette støttes af, at ibrutinib som den første BCR-hæmmer netop er blevet godkendt til andenlinjebehandling af patienter med mantle celle-lymfom i USA. Der ses hurtig bedring i almensymptomer og hurtigt tumorsvind med begrænsede bivirkninger hos ellers meget tungt behandlede patienter. Den initiale lymfocytose, der ved påbegyndelse af målrettet behandling ses hos langt de fleste patienter med CLL, giver ikke alvorlige kliniske problemer eller hyperviskositet, men skal ses som en del af behandlingseffekten.

Den kliniske brug af forskellige målrettede behandlinger ved CLL må fastlægges gennem sammenlignende fase III-kliniske forsøg. Overkrydsning mellem standardbehandling og målrettet behandling samt langtidsopfølgning må danne baggrund for fremtidige kliniske guidelines. Det skal ligeledes afklares, om monoterapi er tilstrækkelig, eller om målrettet behandling skal indgå i kombinationsregimer. Behandlingen af CLL vil formodentligt ændres drastisk i de kommende år. Med en række kinasehæmmere og apoptoseinducerende stoffer i prækliniske og kliniske forsøg, inklusive meget lovende publicerede resultater fra fase I/II-forsøg [14-16, 26], er der grund til optimisme for patienter med CLL, uanset prognostiske markører. Forståelsen af mekanismerne bag de nye stoffers virkning vil sikre også fremtidig udvikling af CLL-behandlingen.

Korrespondance: Carsten Utoft Niemann, Laboratory of Adrian Wiestner
Lymphoid Malignancies Section, Hematology Branch, NHLBI, NIH Bld 10,
CRC 3E-5140,10 Center Drive, 20892-1202 Bethesda, MD, USA.
E-mail: niemann@dadlnet.dk

Antaget: 15. januar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. april 2014

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk