Mammacancer

Mammacancer er den hyppigste kræftsygdom hos kvinder. Risikoen for at udvikle brystkræft udgør ca. 10% for hele livsforløbet. I Danmark blev der i 1997 diagnosticeret 3.533 nye tilfælde af brystkræft hos kvinder. Den aldersstandardiserede incidensrate er 82,88 per 100.000 kvindeår, hvilket er godt en fordobling siden 1940'erne (1). I absolutte tal ses der imidlertid en ca. firedobling af nye tilfælde. Hyppigheden er stigende med omkring 2% per år, og det gælder for alle aldersklasser. Stigende incidens af mammacancer er et globalt fænomen, men mest udtalt i den vestlige verden. Omtrent 25% af mammacancertilfældene optræder før 50-års-alderen, ca. 50% i aldersgruppen 50-69 år, og godt 25% hos kvinder der er 70 år eller ældre.

Prævalensen af brystkræftpatienter, der er behandlet og i live var i 1997 i alt 34.845 kvinder (1). I 2010 forventes prævalensen at stige til omkring 44.000 kvinder.

Ætiologi og disponerende faktorer

5-10% af brystkræfttilfældene skyldes arvelig disposition, og i klinisk praksis har især generne BRCA1 og BRCA2 nu fået betydning.

I de fleste tilfælde er årsagen mest sandsynlig multifaktoriel. Der kendes i dag en række disponerende faktorer, også benævnt risikofaktorer, som i en endnu ukendt sammenhæng har betydning for kræftens opståen og udvikling. Der er tilsyneladende sket en markant øgning af risikopotentialet inden for det seneste århundrede. Således er risikoen for at få brystkræft for en kvinde, der er født i 1950'erne ca. tre gange så stor som risikoen var for en kvinde, der var født omkring 1900 (2). Årsagssammenhængen er imidlertid ikke kendt.

De bedst beskrevne risikofaktorer omfatter: køn, stigende alder samt hormonale og reproduktive faktorer. Fælles for disse faktorer er, at de er relaterede til det endogene endokrine miljø, hvor specielt østrogen synes at spille en kausal rolle. Østrogenreceptorantagonister kan forebygge eller forsinke udviklingen af brystkræft, men det er uafklaret, hvilke grupper af kvinder der kan opnå denne effekt. Det er også uafklaret, om det kun er prognostisk favorable tumorer, der kan påvirkes. Yderligere afprøvninger af østrogenreceptorantagonister og aromatasehæmmere er derfor under planlægning (3).

Diagnostik

Enhver kvinde med mammasymptomer, hvor der rejses mistanke om brystkræft, kan i dag henvises til udredning i et såkaldt integreret diagnostisk system (IDS) (4). Dette system bygger på et tværfagligt samarbejde, hvor arbejdsgangen er baseret på faste rutiner og aftaler mellem kirurger, radiologer og patologer. Denne form for udredning foregår typisk i hospitalsregi.

Grundelementet i IDS er den såkaldte tripeltest, som i dag omfatter en klinisk undersøgelse af brystet, billeddiagnostik (mammografi og UL-undersøgelse) og nålebiopsi, enten finnålsaspirat til cytologisk undersøgelse eller grovnålsbiopsi til histologi. Tripeltesten appliceres typisk ved en palpabel tumor i mamma, og alle tre led bør være evaluerbare, før en definitiv diagnose kan stilles.

Ikkepalpable mammatumorer kan i sagens natur ikke udredes ved en tripeltest, idet palpationsfundet udgår. Diagnosen baseres i reglen på billeddiagnostik og nålebiopsi alene. I tvivlstilfælde må tumoren fjernes ved åben kirurgisk biopsi og vurderes histologisk.

Internationalt er kvalitetskravene til tripeltesten høje. For patienter med palpabel mammacancer bør diagnosen være stillet præoperativt hos mindst 70% og forventeligt hos mindst 90% ved hjælp af en tripeltest uden anvendelse af åben knivbiopsi, men ved brug af nålebiopsi som sidste led (5).

For ikkepalpable fund accepteres internationalt en benign-malign-ratio på 1:2 for diagnostiske excisionsbiopsier (5). For at leve op til kravet om få benigne excisionsbiopsier er det afgørende med en høj faglig standard inden for radiologi og patologi.

Behandling

Kirurgi

Basisbehandlingen af brystkræft er kirurgisk, og 85-90% af patienterne er primært operable. De resterende har lokalt fremskreden sygdom, fjernspredning eller er ikke egnede til operation på grund af høj alder eller konkurrerende sygdomme. Disse patientkategorier henvises direkte til onkologisk vurdering med henblik på systemisk terapi og/eller bestråling.

Den kirurgiske behandling tilsigter locoregional radikalitet. Der stilles følgende kirurgiske kvalitetskrav: 1) mikroradikal fjernelse af det påviste cancerfocus i brystet, 2) terapeutisk aksildissektion i tilfælde af metastaser til aksillære lymfeknuder, 3) kirurgen skal kunne mestre sentinel node -teknikken som led i regional lymfeknudestatuering, 4) dokumentation af relevante prognostiske og prædiktive faktorer, dvs. kirurgen skal sikre et præparat, hvor det er muligt at bestemme tumordiameter, malignitetsgrad, receptor- og lymfeknudestatus og 5) et godt kosmetisk og funktionelt resultat.

I Danmark er den fremherskende operationsmetode fortsat mastektomi hos ca. 70% af de operable tilfælde. Ca. 30% af patienterne undergår brystbevarende operationer med efterfølgende stråleterapi. I fx Sverige er forholdet mellem operationsmetoderne omvendt. Metaanalyser og randomiserede undersøgelser (niveau 1-evidens) har vist, at hos egnede patienter (stadium 1 og 2) er mastektomi og brystbevarende operation med efterfølgende strålebehandling mod residuale mamma ækvivalente metoder til at opnå recidivfri overlevelse og overlevelse.

Enkelte kirurgiske afdelinger kan i samarbejde med plastikkirurgisk ekspertise tilbyde primær brystrekonstruktion for udvalgte patienter. Ellers er det mest almindeligt, at brystrekonstruktion tilbydes som en sekundær procedure 1-2 år efter mastektomi. Der udføres i Danmark 250-300 brystrekonstruktioner årligt, hvilket er ca. 25% af det potentielle behov.

Medicinsk behandling

På basis af prognostiske faktorer inddeles patienterne i lav- og højrisikogrupper. Lavrisikogruppen omfatter ca. 20% af de opererede, og består af patienter over 35 år med en tumordiameter på højst 20 mm målt mikroskopisk, negativ lymfeknudestatus, duktal malignitetsgrad 1, og som er østrogen/ progesteronreceptorpositiv eller uoplyst. Afgrænsningen af lavrisikogruppen følger de kriterier, der er fastsat ved den ene af de internationale konsensuskonferencer (6), mens lavrisikogruppen i den anden kun er defineret på baggrund af tumorstørrelse og lymfeknudestatus (7). Denne gruppe tilbydes kun lokalbehandling, dvs. mastektomi eller brystbevarende terapi.

Patienter i højrisikogruppen anbefales medicinsk behandling umiddelbart efter kirurgisk behandling (adjuverende), og patienter med lokalt fremskreden sygdom anbefales primær kemoterapi efterfulgt af lokalbehandling og adjuverende behandling.

Allerede i 1982 blev adjuverende medicinsk behandling anbefalet på landsplan til patienter med brystkræft i højrisikogruppen. Tilsvarende internationale anbefalinger fulgte efter afholdelsen af konsensuskonferencer i USA og Europa. I 1985 blev der iværksat et verdensomspændende samarbejde, som i 1988 førte til publikation af en metaanalyse, der var baseret på individuelle data fra 28.896 patienter, der indgik i 61 randomiserede undersøgelser. Metaanalysen opdateres regelmæssigt, ligesom der nu med to års intervaller afholde s internationale konsensuskonferencer. Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) har siden starten deltaget i organiseringen af disse aktiviteter.

Den adjuverende medicinske behandling er i Danmark med få undtagelser introduceret på landsplan kort tid efter, at der er opnået niveau 1-evidens dvs. evidens fra metaanalyser (niveau 1a) eller veldimensionerede randomiserede undersøgelser (niveau 1b).

Adjuverende kemoterapi anbefales i Danmark til alle præ- og perimenopausale patienter i højrisikogruppen, og til postmenopausale patienter under 70 år i højrisiko- gruppen, når tumoren er hormonreceptornegativ. Ifølge den metaanalyse, der blev publiceret i 1998, medfører kemoterapi en relativ reduktion af dødeligheden hos patienter under 70 år på 15%. Dødeligheden spænder fra 27% hos patienter under 50 år til 8% hos patienter på 60 år eller ældre. Den absolutte effekt afhænger af patientens prognose. En relativ reduktion af tiårsdødeligheden på 20% kan således i en højrisikogruppe føre til en absolut reduktion på 10% (fra 50% til 40%), mens samme relative reduktion kun fører til en absolut reduktion på 5% i en lavrisikogruppe (fra 25% til 20%). Når kemoterapi er indiceret, anbefaler DBCG syv serier givet intravenøst med tre ugers intervaller af cyclophosphamid, epirubicin og 5-fluorouracil (CEF) til præ- og perimenopausale patienter, og cyclophosphamid, methotrexat og 5-fluorouracil (CMF) til postmenopausale patienter. I den metaanalyse, der blev publiceret i 1998, kunne man ikke endeligt afklare den optimale varighed af kemoterapien, men det blev antydet at der ikke blev opnået en yderligere gavnlig effekt ved behandling i mere end seks måneder (8). Anbefalingerne fra de to konsensuskonferencer er på dette område ikke entydige (6, 7).

DBCG's retningslinjer for adjuverende kemoterapi afviger på to punkter fra de internationale anbefalinger (6, 7), som vedrører dels anthracyklinholdige regimer også til postmenopausale patienter og dels tillæg af kemoterapi til tamoxifen hos postmenopausale patienter med receptorpositive tumorer. For begge anbefalinger gælder det dog, at de er med forbehold, og DBCG afventer supplerende data fra randomiserede studier før man tager endelig stilling til disse anbefalinger.

Adjuverende behandling med tamoxifen anbefales efter afsluttet kirurgi eller ovariektomi til alle patienter i højrisikogruppen med hormonreceptorpositive tumorer. Det anbefalede regime er 20 mg tamoxifen dagligt i fem år, og anbefalingen er uafhængig af, om patienten modtager stråle- eller kemoterapi. Den seneste metaanalyse viser, at fem års behandling med tamoxifen medfører en 28%'s relativ reduktion af dødeligheden hos patienter med hormonreceptorpositive tumorer (niveau 1a-evidens). Metaanalysen støtter også den valgte dosis og varighed af behandlingen (9). Tamoxifen halverer risikoen for modsidig brystkræft, og internationalt anbefales tamoxifen også til patienter i lavrisikogruppen med hormonreceptorpositive tumorer, hvis de ikke tidligere har haft vaskulære sygdomme (6, 7).

Adjuverende ovariektomi anbefales på baggrund af den metaanalyse, der blev publiceret i 1996 (10), til præmenopausale patienter med hormonreceptorpositive tumorer, som ikke ønsker kemoterapi (niveau 1a-evidens). Hos patienter, der modtager kemoterapi, er der ikke evidens for, at tillæg af ovariektomi reducerer dødeligheden, men bærere af sygdomsgivende BRCA1- og BRCA2-mutationer bør informeres om fordele og ulemper ved ooforektomi på baggrund af den høje risiko for sekundær ovariecancer (6). I DBCG's protokol 89B (11) og to andre randomiserede undersøgelser har effekten af ovariektomi været sammenlignet med effekten af CMF, men ovariektomi er ikke sammenlignet med CEF i randomiserede undersøgelser.

Eksperimentelle medicinske behandlinger. Indtil der fremkommer evidens for bedre effekt eller færre bivirkninger, kan adjuverende behandling med andre østrogenreceptormodulatorer (tamoxifenderivater), aromataseinhibitorer og progesteronreceptormodulatorer ikke anbefales. I USA anbefales tamoxifen nu også til patienter i lavrisikogruppen, men herudover er der fuldstændig overensstemmelse imellem danske og internationale anbefalinger vedrørende endokrin terapi.

Der er ikke evidens for at anbefale højdosis kemoterapi. Det samme gælder for taxaner, hvis rolle som adjuverende behandling i øjeblikket belyses i flere randomiserede undersøgelser.

Adjuverende immunoterapi med bacille Calmette-Guérin (BCG), levamisol og uspecifikke immunostimulanter frarådes (niveau 1a-evidens). Nye behandlinger, herunder behandling med cytokiner, enzymer, vacciner og antistoffer, er på vej som følge af den bioteknologiske udvikling, men evidens fra randomiserede undersøgelser afventes.

Landsdækkende forsøg med adjuverende medicinsk behandling blev iværksat for 25 år siden med dannelsen af DBCG og førte til, at behandlingerne blev introduceret på landsplan kort tid efter, at der var opnået evidens for dette. Behandlingsregimerne er revideret løbende, og andelen af patienter, til hvem man anbefaler medicinsk behandling, er fordoblet i takt med, at der er opnået evidens for ændringerne.

Samtlige danske hospitalsafdelinger, der er involveret i den medicinske behandling af patienter med brystkræft, deltager i DBCG's medicinske udvalg, hvilket i de fleste tilfælde har sikret en hurtig og landsdækkende introduktion af nye medicinske behandlinger.

Strålebehandling

Igennem mange år har strålebehandling været anvendt ved brystkræft. Indikationerne i den primære behandling af operabel cancer er følgende: 1) postoperativt efter mastektomi hos patienter med høj risiko for locoregionært recidiv og 2) postoperativt ved brystbevarende operation.

I Danmark strålebehandles i øjeblikket ca. 1.500 kvinder årligt som et led i den primære kurative behandling. Varigheden af et kurativt behandlingsforløb er 5-6 uger. Strålebehandlingen påbegyndes normalt ca. fire uger efter operationen, men hvis der skal gives adjuverende kemoterapi, udsættes strålebehandlingen, til kemoterapien er afsluttet for at undgå interaktionsbivirkninger.

Nationalt og internationalt er specielt betydningen og omfanget af den postoperative strålebehandling efter mastektomi og brystbevarende operation blevet undersøgt i adskillige randomiserede undersøgelser (12, 13). Resultaterne af disse undersøgelser har vist, at strålebehandling, der er givet efter radikal operation gennemsnitligt reducerer risikoen for locoregionært recidiv fra 30% til 10% efter 20 år.

Den mest udtalte effekt af postoperativ strålebehandling opnås hos patienter, der har fået brystbevarende operation samt hos mastektomerede patienter med en primærtumor >5 cm og/eller spredning til lymfeknuder i aksillen. Postoperativ strålebehandling er derfor velindiceret til sådanne patienter for at opnå den bedst mulige locoregionære tumorkontrol. Derimod har der været usikkerhed om strålebehandlingens betydning for langtidsoverlevelsen. I gentagne oversigtsanalyser af samtlige randomiserede undersøgelser (12, 13) har man ikke kunnet påvise en forbedring af overlevelsen efter 10 og 20 år til trods for en signifikant reduktion af brystkræftdødsfald i den strålebehandlede gruppe. Dette skyldes en overdødelighed af kardiovaskulære sygdomme hos strålebehandlede patienter, hvilket ophæver den positive effekt på brystkræftdødeligheden. Forklaringen er, at strålebehandlingen i disse op til 50 år gamle, randomiserede undersøgelser har været af meget varierende kvalitet.

Værdien af moderne strålebehandling, der gives sammen med adjuverende systemisk behandling til patienter med høj risiko for locoregionært recidiv er undersøgt i to store, danske, randomiserede undersøgelser på DBCG's initiativ (14, 15). Resultaterne af disse to undersøgelser viser dels, at stråle behandlingen medfører en markant reduktion i den locoregionære recidivrate (fra 32% til 8% efter ti år) og samtidig en signifikant reduktion af den relative dødelighed på 16% efter ti år oveni den overlevelsesforbedring, som allerede er opnået ved adjuverende systemisk behandling. Samtidig har der ikke kunnet påvises noget tegn på overdødelighed som følge af strålebeskadigelse af hjertet (16). Disse resultater er uændrede ved den seneste opdatering efter 18 års followup.

De overbevisende resultater fra disse to store, danske undersøgelser viser således, at primær locoregionær tumorkontrol har betydning for den ultimative overlevelse, samt at strålebeskadigelse af hjertet kan elimineres ved anvendelse af moderne stråleteknik. Der er for nuværende international konsensus om, at postoperativ strålebehandling er standard ved brystbevarende operation, uanset stadium og prognostiske faktorer. Endvidere er der konsensus om, at postoperativ strålebehandling er indiceret efter mastektomi hos patienter med lokal fremskreden tumor (T3 og T4) og/eller spredning til fire eller flere lymfeknuder i aksillen. Resultaterne fra DBCG-undersøgelserne (14, 15) samt flere nyere undersøgelser, som også indgår i oversigtsanalysen (13), viser imidlertid, at særlig patienter med små tumorer og spredning til få lymfeknuder (1-3) har den mest udtalte reduktion af recidiv- og mortalitetsraten. På baggrund af disse resultater anbefaler DBCG, at alle lymfeknudepositive patienter tilbydes postoperativ strålebehandling, men aksillen inkluderes kun, når der er foretaget insufficient aksildissektion.

Kontinuerlig kvalitetskontrol samt udvikling og justering af stråleteknikkerne er dog nødvendig for at tilpasse strålebehandlingen til ændringerne i den kirurgiske og medicinske behandling, således at følgevirkningerne minimeres.

Særlige problemer vedrørende mammacancer

Det mest markante problem er den højere dødelighed af brystkræft i Danmark end i andre lande, herunder især de øvrige nordiske lande. I forhold til Sverige er dødeligheden ca. 10% højere her i landet målt i absolutte termer. Årsagen er ikke klarlagt, men foreløbige undersøgelser kunne tyde på, at sygdommen diagnosticeres senere i forløbet i Danmark end især i Sverige.

Det er dog lykkedes at reducere den relative dødelighed med ca. 20% fra 1977 ved iværksættelse af DBCG's landsdækkende behandlingsprogrammer (Fig. 1 ).

Visioner for fremtiden

Prognosen for patienter med mammacancer er forbedret betydeligt inden for de seneste ca. 20 år, hvor den mediane levetid efter diagnosen er næsten fordoblet (17). Fremtidige yderligere forbedringer af prognosen forudsætter diagnosticering tidligere i sygdommens biologiske forløb samt udvikling af mere potente onkologiske behandlinger.

Der er håb om, at udvikling af nye molekylærbiologiske teknikker vil øge vor viden om sygdommens ætiologi og patogenese og give mulighed for bedre prognostiske og prædiktive faktorer for en mere rationel onkologisk strategi.

Reprints: Mogens Blichert-Toft, Joakim Larsens Vej 14, 3. th., DK-2000 Frederiksberg.

Antaget den 4. april 2002.

H:S Rigshospitalet, endokrin- & mammakirurgisk klinik CE, Finsencentret, onkologisk afdeling, og

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospitalet, onkologisk afdeling.