Skip to main content
Akademisk afhandling

Mangel på mismatch repair ved kolorektal cancer

Klinisk assistent Lars Henrik Jensen: Forf.s adresse: Onkologisk Afdeling, Vejle Sygehus, Kabbeltoft 25, Vejle. E-mail: lars.henrik.jensen@vgs.regionsyddanmark.dk Forsvaret fandt sted fredag den 25. maj 2007. Vejledere: Anders Jakobsen, Dorthe Gylling Crüger, Jan Lindebjerg, Gert Bruun Petersen og Steen Kølvraa. Bedømmere: Dion Morton , England, Marie Luise Bisgaard og Claus Fenger .

1. jun. 2007
2 min.

De studier, der danner baggrund for ph.d.-afhandlingen, er gennemført under forfatterens ansættelse som klinisk assistent ved Onkologisk Afdeling, Vejle Sygehus i perioden 2004-2006.

Fejl i DNA mismatch repair (MMR)-systemet viser sig ved længdemutationer i DNA'ets mikrosatellitter (mikrosatellitinstabilitet, MSI) og opstår ved inaktivering af et af generne MLH1 , PMS2 , MSH2 eller MSH6 . Inaktiveringen kan ske som følge af hereditære mutationer (hereditær non-polypøs coloncancer, HNPCC) eller hyppigere pga. sporadisk hypermetylering af promoterregionen af MLH1

Formålet med ph.d.-studiet var at analysere basale biologiske forhold ved MMR-defekte tumorer og translatere fundene til klinikken. De biologiske forhold omfattede bl.a. en validering af MSI som en markør for MMR-defekter og en analyse af disse tumorers relation til DNA-syntese og DNA-metylering. De kliniske aspekter omfattede den prædiktive værdi af MSH2 -ekspressionen for respons på kemoterapi og etablering af en klinisk anvendelig strategi for identifikation og klassifikation af MMR-defekter.

Der blev udviklet en metode til MSI-analyse med multiplex PCR af lasermikrodissekeret væv. Metoden blev brugt til at fastslå, at MSI er en stabil markør forskellige steder i primærtumor og korresponderende lymfeknudemetastase.

Ved at korrelere MMR med centrale elementer i DNA-syntese og DNA-metylering blev der fundet signifikant højere plasma-homocystein og højere proteinniveau af tymidylatsyntase hos patienter med MMR-defekter. Dette tyder på en forhøjet DNA-metylering, hvor homocystein er et biprodukt, og på en kompensatorisk stigning af tymidylatsyntase for at vedligeholde DNA-syntesen.

Den relative ekspression af MSH2 målt på paraffinindstøbt tumorvæv var en prædiktiv faktor for respons på capecitabin ved behandling af avanceret kolorektal cancer. Det er kendt, at MMR-defekte tumorer responderer dårligere på visse former for kemoterapi, men det er første gang, at kvantitativ måling af MMR ved MSH2 -niveauet er evalueret som prædiktiv faktor.

Tumorer fra 262 patienter blev analyseret med immunhistokemi for produktet af de fire MMR-gener og med MSI-analyser for at detektere MMR-defekter. MMR -defekte tumorer blev yderligere undersøgt for MLH1 -promotemetylering og BRAF-mutationen V600E. Der foreslås en strategi med immunhistokemisk analyse af alle kolorektale tumorer og med BRAF V600E af alle MLH1 -defekte tumorer. Påvises BRAF V600E ikke, bør der foretages undersøgelse af MLH1 -promotemetylering. Patienter med tumorer negative for MLH1 uden promotermetylering, negative for MSH2 , MSH6 eller isoleret for PMS2 skal henvises til genetisk rådgivning på mistanke om HNPCC. Denne molekylære screening for HNPCC anbefales som et supplement til familieanamnesen.