Manglende evidens i forebyggelse af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning hos børn og unge

Børn og unge, der er i kemoterapi, oplever kvalme og

opkastninger som dominerende bivirkninger. Afhængigt af typen af kemoterapi og antiemetisk regime har op til 60% opkastninger (afledt af data fra Tabel 1). Symptomerne kan få store fysiske og psykiske konsekvenser, herunder vægttab, dårlig trivsel, depression samt begrænsning af leg og anden normal aktivitet. Symptomerne kan være vanskelige at kontrollere, når de en gang er opstået, da tidligere dårlig antiemetisk kontrol ofte medfører forventningskvalme og -opkastning [13].

I denne artikel beskriver vi patofysiologien bag

kemoterapiinduceret kvalme og opkastning, giver en oversigt over nuværende behandlingsregimer til børn og unge under 18 år og evidensen for deres behandlingseffekt samt diskuterer strategierne for fremtidige evidensbaserede behandlingsregimer.

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien er ikke fuldstændigt klarlagt, men antages at være multifaktoriel. De generelle mekanismer er opsummeret i Figur 1. Kemoterapiinduceret kvalme og opkastning er medieret af flere neurotransmittere. Vigtigst er serotonin, substans P og dopamin, som stimulerer henholdsvis 5-hydroxytryptamin type 3 (5-HT₃)-,

dopamin D₂- og neurokinin 1 (NK₁)-receptorer. Kemoterapeutika påvirker de enterokromaffine celler i gastrointestinalkanalen, hvorved der frigives serotonin. Kemoreceptortriggerzonen i area postrema i bunden af fjerde ventrikel påvirkes både direkte af serotonin og via 5-HT₃-receptorer på afferente vagusfibre. Hermed udløses akut kvalme og opkastning 0-24 timer efter kemoterapi. Forsinket kvalme og opkastning 24-120 timer efter kemoterapi er derimod primært medieret af frigivelse af dopamin og substans P. Disse neurotransmittere medvirker også til at udløse akut kvalme og opkastning. Endelig kan forventningskvalme og -opkastning i timerne til dagene før kemoterapi fremprovokeres af syn, lugte, lyde eller oplevelser, som patienten forbinder med behandlingen, og den største risikofaktor for forventningskvalme og -opkastning er sen kvalme og opkastning

ved tidligere serier af kemoterapi [14].

BEHANDLINGSVEJLEDNINGER FOR AKUT

KVALMESTILLENDE PROFYLAKSE HOS

BØRN OG UNGE I KEMOTERAPI

Der er publiceret tre internationale behandlingsvejledninger om forebyggelse af akut kvalme og opkastning hos børn og unge, der er i kemoterapi [15-17]. Valg

af antiemetika afhænger af kemoterapiens emetogene

potentiale, der rangerer et kemoterapeutikum som høj (> 90%), moderat (30-90%), lav (10-30%) eller minimal (< 10%) emetogen på basis af tilbøjeligheden til

at udløse kvalme og opkastning uden antiemetisk profylakse (Figur 2). Internationalt anbefales 5-HT₃-receptorantagonister, glukokortikoider og NK₁-receptorantagonisten aprepitant ved høj emetogen kemoterapi (Figur 2). Selvom der findes en retningslinje fra Dansk Pædiatrisk Hæmatologisk og Onkologisk Selskab [18], er de lokale behandlingsvejledninger på de fire børneonkologiske centre i Aarhus, Odense, Aalborg og København ikke helt identiske. I Danmark anbefales primært 5-HT₃-receptorantagonister og glukokortikoider, mens aprepitant anbefales i mindre grad. På tre af fire afdelinger anbefaler man metopimazin, der virker antagonistisk på alfa-adrenerge, dopamin D₂-, og histamin H₁-receptorer. Hvis der ikke er opnået tilstrækkelig effekt af ovenstående behandlinger, anbefaler man på to af afdelingerne benzodiazepinet lorazepam som supplerende behandling (Figur 2). Samlet dominerer disse lægemidler forbruget i Danmark (Figur 3).

EVIDENSEN FOR ANTIEMETISK BEHANDLING

HOS BØRN OG UNGE I KEMOTERAPI

I alt findes der 12 randomiserede kliniske forsøg (RCT), hvor man har sammenlignet 5-HT₃-receptorantagonisten ondansetron med anden behandling eller tillæg af et glukokortikoid til ondansetron (Tabel 1). Det primære effektmål i hovedparten af studierne var komplet respons, dvs. ingen opkastninger, opkastningsfornemmelser eller brug af supplerende antiemetika i den akutte (0-24 timer) eller sene (25-120 timer) fase efter kemoterapi. Man har ikke i alle studier medtaget opkastningsfornemmelser eller brug af supplerende antiemetika som en del af det komplette respons. Kvalme er ofte et sekundært effektmål, der defineres forskelligt i studierne i Tabel 1, hvorfor dette effektmål ikke er medtaget.

5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister: ondansetron, palonosetron og granisetron

Ondansetrons mange doseringsformer (smeltetabletter, oral opløsning og injektionsvæske) gør det egnet til alle aldersgrupper. Granisetron administreres som tabletter og injektionsvæske, mens palonosetron primært administreres som injektionsvæske til børn. Disse præparater adskiller sig i halveringstider og potens, hvilket er baggrunden for forskellen i anbefalet doseringsinterval og dosis. Ondansetron har den korteste halveringstid (tre timer) og den laveste potens, palonosetron har den længste halveringstid (median halveringstid 29,5 timer hos børn og unge op til 17 år) og den højeste potens. Granisetrons halveringstid ligger herimellem (ca. ni timer) med stor variation blandt børn i alderen 2-15 år [19].

Palonosetron er undersøgt i fire RCT’er med børn og unge, der var i moderat til høj emetogen kemoterapi (Tabel 1). I to studier var palonosetron bedre end ondansetron til reducering af forekomsten af forsinket kvalme og opkastning [9, 10], mens to andre studier

viste, at palonosetron og ondansetron var lige effektive i både den akutte og den sene fase efter kemoterapi

[7, 8].

I to RCT’er undersøgte man ondansetron-monoterapi mod granisetron-monoterapi blandt børn, der var under 13 år og i moderat emetogen kemoterapi (Tabel 1) [11, 12]. Der var ingen forskel i den akutte fase, men det ene studie viste, at granisetron var mere effektivt end ondansetron i den sene fase, dag 2-4 efter kemoterapi [12].

Glukokortikoider: dexamethason

og methylprednisolon

Dexamethason administreres som tabletter, oral opløsning og injektionsvæske. Methylprednisolon administreres intravenøst (i.v.). De formodede årsager til glukokortikoidernes kvalmestillende virkning er bl.a. en direkte effekt på nucleus tractus solitarius i hjernestammen og hæmning af kemoterapeutikas frigivelse af serotonin [20].

En metanalyse af to RCT’er viste, at tilføjelse af et glukokortikoid til en 5-HT₃-receptorantagonist fordoblede sandsynligheden for komplet respons efter behandling med høj og moderat emetogen kemoterapi

[1, 5, 6].

Glukokortikoider anvendes almindeligvis ikke som kvalmestillende middel til patienter med leukæmi og lymfomer, fordi de indgår i behandlingen af grundsygdommen, eller til patienter med hjernetumorer og

-metastaser, da de kan nedsætte transporten af kemoterapeutika over blod-hjerne-barrieren [21].

Neurokinin 1-receptorantagonister: aprepitant

Aprepitant findes som kapsler og oral opløsning. Det findes som prodrug fosaprepitant til i.v.-administration. I tre dobbeltblindede placebokontrollerede RCT’er har man dokumenterede effekten af aprepitant hos børn og unge [1-3]. Blandt patienter i høj og moderat emetogen kemoterapi kunne tillæg af aprepitant til behandling med ondansetron og dexamethason reducere forekomsten af akut og forsinket kvalme og opkastning

[1, 2]. I det ene studie var antallet af patienter, der fik dexamethason i de to grupper, ukontrolleret. Det er derfor vanskeligt at vurdere aprepitants effekt i dette studie [2].

Dopamin D₂-receptorantagonister og

multireceptortargeterende lægemidler: metopimazin, metoclopramid, domperidon og olanzapin

Metopimazin er tilgængeligt som smeltetabletter, kapsler, injektionsvæske og suppositorier. Absorptionen er dårlig efter rektal administration og fører ofte til ikkemålbare serumkoncentrationer [22]. Hos børn under 13 år kunne man i et enkelt pilotstudie ikke påvise, at kombinationsbehandling med ondansetron og metopimazin var mere effektivt end ondansetron alene [4].

D₂-receptorantagonisterne metoclopramid og domperidon benyttes sjældent i Danmark, især fordi de kan medføre ekstrapyramidale bivirkninger hos børn. Herudover interagerer domperidon med azoler, som patienterne ofte er i behandling med for at forebygge svampeinfektion.

Olanzapin blokerer bl.a. D₂- og 5-HT₃-receptorerne, men effekten som kvalmestillende middel til børn og unge, der er i kemoterapi, er ikke belyst i prospektive studier, og det giver risiko for sedation [23].

DOSERING AF KVALMESTILLENDE MIDLER

TIL BØRN OG UNGE I KEMOTERAPI

Af de internationale behandlingsvejledninger kan man kun hos Pediatric Oncology Group of Ontario (POGO) finde anbefalinger om dosering, mens man i de øvrige redegør for den overordnede behandlingsstrategi. Den bedste evidens for dosering findes for granisetron og ondansetron. Dosering af aprepitant hviler på et enkelt fase 1-forsøg [2]. Den anbefalede dosering af dexamethason er 24 mg/m² pr. døgn i POGO og spænder fra 8 mg/m² til 20 mg/m² pr. døgn i de danske anbefalin-

ger.

LÆGEMIDDELINTERAKTIONER MELLEM ANTIEMETIKA OG HYPPIGT ANVENDTE LÆGEMIDLER

HOS BØRN OG UNGE I KEMOTERAPI

Aprepitant er en moderat hæmmer af CYP3A4. Dexamethason omsættes via CYP3A4, og ved samtidig administration af aprepitant øges eksponeringen for dexamethason (plasmakoncentrationstidskurven) med en faktor 2,2 [24]. Ved samtidig behandling med aprepitant anbefaler man i POGO og i nogle af de danske vejledninger en halvering af dosis af dexamethason. Hos voksne er der også dokumenteret øget eksponering

for cyclophosphamid, methylprednisolon og oxycodon ved samtidig administration med aprepitant [25]. Da CYP3A4-aktiviteten når voksenniveauer, når børn er ca. et år, forventes disse resultater også at være gældende hos denne patientgruppe [26]. Aprepitant anvendes til børn fra seksmånedersalderen, og hos patienter under et år kan man forvente en større klinisk effekt af interaktionerne pga. nedsat CYP3A4-modning.

FREMTIDIGE BEHANDLINGSREGIMER

Der er behov for forskning i forebyggelse af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning hos børn og unge, herunder undersøgelse af effekt af og sikkerhed ved brug af metopimazin og olanzapin hos en større patientgruppe af børn og unge, der er i kemoterapi. Hos voksne er det påvist, at fosaprepitant er lige så effektivt som aprepitant og desuden medfører reduktion i antallet af administrationer. Rolapitant er en NK₁-receptorantagonist, som ikke hæmmer CYP3A4, men endnu ikke er undersøgt hos børn og unge [23].

Værtsgenomvarianter vil måske kunne forklare, at nogle patienter ikke har effekt af de kvalmestillende lægemidler. Blandt voksne har man fundet polymorfier, der nedsætter effekten af 5-HT₃-receptorantagonister. Polymorfier i genet 5-HT3C, der svækker effekter af 5-HT3-antagonister, forekommer hos 46% af den europæiske befolkning. Patienter, der er homozygote for varianten, har således en markant øget risiko for opkastning trods forebyggende kvalmestillende behandling [27]. 41% har en polymorfi i ABCB1, hvilket ligeledes medfører øget risiko for kvalme [28, 29]. Et mål for fremtidige studier af kvalmestillende behandling er således at afklare effekten af individualiseret behandling efter patientens genotype, men der savnes pædiatriske farmakogenetiske studier. Sådanne studier udfordres af det lille antal børn og unge, der har kræft, den varierende kemoterapi og dens emetogenicitet, og om patienterne er kemoterapinaive eller -ikkenaive. Bedre evidens for valg af kvalmestillende regimer hos børn og unge fordrer derfor nationalt og internationalt samarbejde.

Korrespondance: Helle Holst. E-mail: Helle.Holst.01@regionh.dk

Antaget: 7. marts 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. august 2018

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Henrik Thomsen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, takkes for data vedrørende forbruget af antiemetika på de børneonkologiske afdelinger.