Manglende evidens for medicinsk behandling af ammeinsufficiens

Sundhedsstyrelsen anbefaler modermælk som den primære ernæringskilde til spædbørn i de første seks levemåneder [1]. Trods deres vilje til at amme udvikles der dog hos nogle mødre ammeinsufficiens, især hos førstegangsfødende, men også hos kvinder, der tidligere har haft dårlige ammeerfaringer, eller hvor barnets evne til at die er mindsket, for eksempel på grund af præmaturitet. Nogle kvinder mangler også tiltro til, at de kan amme og føler sig usikre på, hvor meget modermælk barnet får, hvilket kan resultere i uhensigtsmæssig brug af modermælkserstatning og derved mindre amning. Man har traditionelt forsøgt at afhjælpe dette ved information, undervisning i korrekt ammeteknik og medicinsk behandling.

Medicinsk behandling af ammeinsufficiens har været anvendt igennem 40 år. Flere forskellige præparater har været anvendt, bl.a. syntetisk oxytocin og metoclopramid, der typisk anvendes som antiemetika. Ingen af disse præparater er registeret til anvendelse ved ammeinsufficiens. I de senere år har der været mere fokus på undervisning i bl.a. hud til hudkontakt, hyppig udmalkning, massage af brystet før amning og anvendelse af brystpumper. I dag tilbydes der ammeundervisning til gravide på mange fødesteder i Danmark. Det øgede fokus på korrekt ammeteknik og effekten heraf har gjort, at der i den kliniske dagligdag er usikkerhed om relevansen af medicinsk behandling af ammeinsufficiens.

MEDICINSK PÅVIRKNING AF MÆLKEPRODUKTION

Umiddelbart efter fødslen er mælkeproduktionen styret af endokrine faktorer som f.eks. prolaktin, men påvirkes også af andre faktorer. Prolaktins udskillelse fra hypofysen reguleres af hypothalamus ved en negativ feedbackmekanisme (Figur 1). Hypothalamus udskiller dopamin, som hæmmer laktotrope celler i hypofysen, der derved inhiberer prolaktinproduktionen [2]. Metoclopramid virker bl.a. som en dopaminreceptorantagonist og blokerer dopamins negative
effekt på de laktotrope celler, som derved øger serumniveauet af prolaktin. Domperidon er ligeledes et kvalmestillende middel og en dopaminreceptorantagonist, men krydser til forskel fra metoclopramid ikke blod-hjerne-barrieren og udskilles i mindre mængder i mælken [3]. Hypofysen er lokaliseret uden for blod-hjerne-barrieren, hvorfor domperidon alligevel kan nå at påvirke dens prolaktinproduktion [4].

Oxytocin dannes i hypothalamus og udskilles fra den posteriore del af hypofysen. Oxytocin stimulerer glatmuskelcellerne, der sidder omkring hver enkelt alveole i mammae, derved skubbes mælken ud af
alveolerne og ud i ductus lactiferi. Stimulation af mekanoreceptorer i og omkring areola sender nerveimpulser op til hypothalamus, hvilket fører til øget udskillelse af oxytocin og forårsager således udskillelse af mælk. Dette kaldes ofte nedløbsrefleksen. Denne tømning af alveolerne aktiverer prolaktinreceptorene og fjerner den negative lokale effekt af feedback inhibitor of lactation-proteiner i mælken. Indirekte fremmer oxytocin således mælkeproduktionen [2].

Metoclopramid

I litteraturen er der beskrevet syv dobbeltblindede randomiserede kontrollerede studier (RCT), hvor man har undersøgt anvendelsen af metoclopramid (Figur 2).

#

I to ældre studier fandt man signifikant effekt af metoclopramid (Tabel 1). Begge studier var små med 13 patienter i hvert, der var ingen beskrivelse af deltagerne, og mælkeproduktionen blev målt indirekte ved at veje børnene før og efter amning [6, 7]. I de Gezelles studie fra 1983 var der ingen signifikant forskel i S-prolaktinkoncentrationer mellem grupperne (p = 0,86), selvom forhøjelse af S-prolaktin skulle være mekanismen bag den øgede mælkeproduktion [6]. I Kauppilas studie fra 1985 var det primære effektmål de hormonale ændringer bedømt ved prolaktin- og thyroideahormonniveau, hvorfor man også inkluderede kvinder uden ammeinsufficiens [7]. Man fandt også her en signifikant stigning i prolaktin, men mælkeproduktion før påbegyndelse i behandlingen var lavere i metoclopramidgruppen end i placebogruppen, hvilket er relevant, da man målte øgningen i mælkeproduktion i hver gruppe for sig selv. Det forhold tog forfatterne ikke højde for i deres konklusion, som var, at mælkemængden øges ved metoclopramidbehandling. I fem dobbeltblindede RCT af højere kvalitet [5, 8-11] har man ikke kunnet finde forskel mellem resultaterne af behandling med metoclopramid og placebo. Til forskel fra de to tidligere studier blev der i disse fem studier tilbudt undervisning, råd og støtte til alle mødre. Særligt interessant er et studie [9], hvor man inkluderede 57 mødre til præmature børn, der var født før 34. uge. I dette studie var der veldefinerede inklusions- og eksklusionskriterier, grupperne var sammenlignelige på flere parametre, mælkemængde blev målt ved hjælp af brystpumper, kvinderne fik undervejs støtte af en ammespecialist, og komplians blev undersøgt ved at måle metoclopramidniveauet i mælken. Over de første 17 dage post partum fandt man ikke nogen forskel mellem grupperne, der fik henholdsvis placebo og metoclopramid. I to studier, hvor man inkluderede kvinder med ammeinsufficiens (n = 20 og n = 50), var der god effekt af ammeundervisning og ingen forskel på, om kvinderne fik placebo eller metoclopramid [8, 10].

Domperidon

Der findes tre dobbeltblindede RCT om domperidon (Figur 2). I dem alle fandt man, at domperidon øgede mælpeproduktionen signifikant i forhold til placebo [3, 12, 17].

I det største studie fra 2010 [13] inkluderede man 44 kvinder, der uden at opnå effekt havde været hos en ammespecialist. Man fandt 267% øget mælkemængde hos domperidongruppen i forhold til ved behandlingsstart, hvor der var kun 19% øgning hos placebogruppen (p = 0,005) ved studiets afslutning. Selve mælkemængden var dog i gennemsnit 380 ml hos kvinderne i domperidongruppen og 250 ml hos kvinderne i placebogruppen ved studiets afslutning (52% mere i domperidongruppen). To uger efter studiets afslutning var der ikke signifikant forskel på antal ammende i grupperne: 86,4% i domperidongruppen og 62,5% i placebogruppen (p = 0,13).

I et studie fra 2001, hvor man inkluderede 16 patienter [3], var der allerede inden randomiseringen forskel på mælkeproduktion i placebogruppen og domperidongruppen (112 ml i domperidongruppen vs. 48 ml i placebogruppen). Studiet var ellers af et godt design, hvor kvinderne fik undervisning samt anvendte brystpumpe, og deres karakteristika var matchet.

Fire ud af 11 kvinder i domperidongruppen droppede ud af studiet.

I et studie af mellemgod kvalitet fra 2012, hvor man inkluderede 45 patienter, der havde fået kejsersnit [13], var undervisning ikke specifikt nævnt, ud over at kvinderne blev opfordret til at amme. Man vurderede effekten ved at måle mælkemængden to gange dagligt i fem dage med en brystpumpe og ikke ved at måle hele mælkemængden pr. døgn.

Der er et større RCT af domperidon på vej; studiet kommer til at inkludere i alt 560 kvinder med ammeinsufficiens [18]. Studiet forventes afsluttet i 2015.

I et ikkeplacebokontrolleret studie fra 2012 [19], hvor man sammenlignede metoclopramid med domperidon (50 kvinder) fandt man, at begge præparater øgede mælkeproduktionen, men man fandt ingen signifikant forskel.

Ammespecialister vejledte patienterne under forsøget og gav dem råd og støtte undervejs. Forfatterne nævner selv, at det kan have været med til at øge mælkeproduktionen.

Syntocinon

Der findes i alt tre dobbeltblindede RCT af syntocinon over for placebo (Figur 2). I det nyeste studie fra 2006, hvori man havde fokus på undervisning af alle mødrene og hyppige tømninger af brysterne, var der ingen signifikant effekt af syntocinon [16]. Ud af 22 kvinder, der troede, at de fik syntocinon, fik ni (41%) placebo.

I de to ældre studier fra hhv. 1961 og 1981, hvor man fandt effekt af syntocinon, var der intet nævnt om undervisning [14, 15].

Desuden skulle kvinderne i studiet fra 1981 kun bruge brystpumpen fire gange i løbet af ét døgn. Huntingfords studie fra 1961 [14] viste, at syvendedagsmælkeportioner var større i syntocinongruppen (p < 0,001) end i placebogruppen, men der var til gengæld ikke signifikant forskel i børnenes vægt ved udskrivelsen (p = 0,1-0,2).
DISKUSSION

Forskellen på nyere og ældre studier

Først i de senere år er der kommet fokus på betydningen af ammeteknik og undervisning. Beskrivelse af ammeundervisning har derfor manglet i ældre studier. Det kan muligvis forklare, at man i nyere studier i modsætning til ældre ikke finder nogen øget effekt af medicinsk behandling, når der gives undervisning og instruktion i ammeteknik.

Ældre studier er kendetegnet ved dårlige udfaldsparametre, dårlige målemetoder og små patientgrupper. Der er ofte manglende beskrivelse af hyppighed og længde af hver amning, kalorieindtag, supplerende modermælkserstatning samt vurdering af stressniveau og smerter; alle faktorer, der vides at kunne påvirke amningen. I de nyere studier foretager man oftest sammenligning af maternelle karakteristika, såsom parietet, fødselsmåde, civilstand osv. for at undgå konfundering.

At veje børnene før og efter amning for at måle, om der er sufficient mælkeproduktion, må anses for at være inferiørt i forhold til at måle mælkemængden direkte. Ved at amme børnene i stedet for at bruge mælkepumpe, kan man ikke sikre, at brysterne er tømt ud, og at det i virkeligheden ikke er dårlig ammeteknik, mæthed eller træthed hos barnet, der er skyld i den lavere mælkeproduktion. Et eksempel på dette er studiet af Huntingford [14].

Effekten er afhængig af patientgruppen

I nogle studier har man ikke undersøgt behandling af ammeinsufficiens, men snarere effekten på mælkeproduktionen hos kvinder, der ikke oplevede problemer med amning. Det, at medicin kan øge mælkeproduktionen, er ikke ensbetydende med, at kvinder,
der oplever ammeinsufficiens, også ville have gavn
af behandlingen. Kvinder med allerede etableret mælkeproduktion kan have nemmere ved at øge
mælkeproduktionen end kvinder, hvis mælkeproduktion er insufficient af evt. andre årsager end hormonelle.

Studiernes inklusionskriterier var forskellige, idet der blev fokuseret på kejsersnitspatienter, kvinder, der havde haft præmature fødsler, kvinder med og uden ammeproblemmer, førstegangsfødende samt multipara, og interventionerne blev initieret på forskellige tidspunkter og var af varierende længde. Desuden var der forskellige udfald i studierne; den hyppigste var forskel i mælkemængde, men også i børnenes vægtøgning, og om amning blev succesfuldt etableret. Forskellen på studiedesign gør, at det er svært at sammenligne studiernes resultater.

Alle tre studier med domperidon viste en gavnlig effekt, på trods af at patienterne var igennem ammeundervisning før behandlingen i to af de nyere studier. Yderligere studier er nødvendige, før man kan anbefale domperidon i tilfælde af ammeinsufficiens, men domperidon er et potentielt alternativ til den nuværende praksis med metoclopramid og syntocinon.

Bivirkninger ved medicinsk behandling

Metoclopramid krydser blod-hjerne-barrieren og har mange, potentielt alvorlige, bivirkninger (agranulocytose, supraventrikulær takykardi, hyperaldosteronisme, malignt neuroleptisk syndrom, ekstrapyramidale gener, tardive dyskinesier og anafylaksi) samt mange mindre alvorlige bivirkninger (depression, hovedpine, træthed og diarré). Formentlig medfører anvendelse af metoclopramid ikke en øget risiko for barnet, selvom den også udskilles i modermælk, da den relative vægtjusterede dosis er ca. 4% [20]. I de nævnte studier er der kun rapporteret om mindre alvorlige bivirkninger hos mødrene og ingen hos børnene.

Domperidon krydser ikke blod-hjerne-barrieren og udskilles minimalt i modermælken. Den relative vægtjusterede dosis er mindre end 0,1% [21]. I de studier, som vi har gennemgået, var tør mund den eneste rapporterede bivirkning hos mødrene, og der blev ikke rapporteret om nogen hos børnene.

Der findes ikke noget medicin, der er godkendt af Lægemiddelstyrelsen til behandling af ammeinsufficiens, men syntocinon er dog indiceret bl.a. til spændte bryster ved amning.

KONKLUSION

I nyere studier af høj kvalitet har man ikke fundet nogen effekt af hverken metoclopramid eller syntocinon givet samtidig med ammeundervisning. Metoclopramid har bl.a. potentielt farlige, irreversible bivirkninger for moderen, om end de er sjældne. Domperidon har færre alvorlige bivirkninger og har potentielt en gunstig effekt på mælkeproduktionen. I et igangværende stort RCT forventes man at afklare domperidons rolle.

Korrespondance: Paul Bryde Axelsson, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Nordsjællands Hospital, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerød. E-mail: paulbryde@gmail.com

Antaget: 28. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. februar 2014

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Eva Ellegaard Jønsson, Barselsafdelingen, Nordsjællands Hospital, Hillerød, takkes for idé, sparring, diskussion og adgang til billeder.