Manglende opioidfølsomhed associeret med genetiske varianter i µ-opioidreceptoren

Opioider er en hjørnesten inden for anæstesi og smertebehandling. Der er betydelig interindividuel variation i effekten, hvilket delvist er genetisk betinget; f.eks. kan hyppigt forekommende polymorfier i CYP2D6-leverenzymet medføre betydeligt reduceret effekt af codein og tramadol [1]. Komplet opioidinsensitivitet er dog yderst sjældent beskrevet.

Sygehistorie

En 32-årig i øvrigt rask kvinde blev indlagt med akutte mavesmerter og planlagt til en laparoskopisk appendektomi. Anamnestisk havde patienten tidligere oplevet insufficient anæstesi og smertedækning trods store doser opioider ved et laparoskopisk indgreb, hvorfor der blev givet en testdosis på 500 μg af det potente opioid remifentanil i.v. før anæstesiinduktion. Dette var helt uden klinisk effekt, og den videre anæstesi blev derfor gennemført uden opioider. Anæstesien blev indledt med 300 mg propofol (5 mg/kg), 50 mg ketamin og 50 mg suxamethon i.v. og vedligeholdt med høje doser propofol, sevofluran og samlet 100 mg esketamin i refrakte doser. Patienten var smerteforpint postoperativt, men fik anlagt epiduralblokade med god effekt og udskrevet dagen efter.

På mistanke om opioidinsensitivitet blev patienten efterfølgende indkaldt til et behandlingsforsøg med en trinvist optrappet remifentanilinfusion, hvor der blev givet 0,25-4 µg/kg/min (typisk dosering ved generel anæstesi: 0,4-1 µg/kg/min). Ingen ændringer i bevidsthedsniveau, kognition, pupilforhold eller respiration blev observeret under infusionen.

Efterfølgende genetisk udredning med exomsekventering påviste to missense-varianter i OPRM1, der koder for µ-opioidreceptoren: c.541C>T, p. (Arg181Cys) samt c.656G>T, p. (Cys219Phe), NM_000914.5, der begge klassificeres som varianter af usikker betydning. Det var uvist, om varianterne lå på samme eller hver sin allel.

Ved en senere laparoskopi for endometriose blev der præoperativt anlagt et epiduralkateter, og patienten blev bedøvet med højdosis propofol, sevofluran og esketamin. Anæstesien forløb ukompliceret fraset takykardi ved insufflationen, hvilket blev håndteret med esketamin i.v. og boli af bupivacain via epiduralkateteret. Det postoperative forløb var ukompliceret.

Diskussion

Sygehistorien beskriver et sjældent tilfælde af komplet opioidinsensitivitet muligvis relateret til variation i OPRM1. Der er tidligere i norske individer rapporteret to lignende tilfælde hos patienter homozygote for p. (Arg181Cys)-varianten samt to tilfælde af nedsat opioidfølsomhed hos heterozygote bærere [2, 3]. Varianten er relativt hyppig i gnomAD-databasen v.4.1 (2.848 ud af 1.614.054 alleller, herunder seks gange i homozygot form), og in silico-data indikerer, at den kan have betydning (CADD-score 27,7, REVEL-score 0,54 og Alpha Missense-score 0,97). In vitro-studier har tillige påvist, at den inaktiverer µ-opioidreceptorens intracellulære signalering [4].

p. (Cys219Phe)-varianten er sjælden og kun rapporteret tre gange i gnomAD-databasen ud af 1.613.380 alleller og aldrig i homozygot form. Dens kliniske betydning er uafklaret, men in silico-data indikerer, at den også kan være betydende (CADD-score 28,3, REVEL-score 0,88 og Alpha Missense-score > 0,99).

Nedsat opioidsensitivitet udgør en betydelig udfordring ved generel anæstesi og smertebehandling. Vanlige anæstetika (propofol, thiopental, sevofluran) kan anvendes til induktion, men udfordringen består i at opnå sufficient intraoperativ reflekshæmning, reduktion af det kirurgiske stressrespons og postoperativ analgesi. Derudover potenserer opioider anæstesimidlers effekt, hvilket også afspejles i de høje behov for anæstetika i denne case. Intraoperativt er sevofluran og esketamin velegnede til vedligehold af generel anæstesi, da de også har en analgetisk effekt. Postoperativt må smertebehandlingen bero på paracetamol, NSAIDs og glukokortikoider (typisk dexamethason i en engangsdosering på 8-24 mg i.v.). Ved moderate til svære smerter kan N-metyl-D-aspartatreceptor-antagonister (esketamin), α₂-receptoragonister (clonidin) og gabapentinoider overvejes til udvalgte patienter [5]. Behandling med lavdosis esketamin kan fortsættes de første postoperative dage i stamafsnit. Herudover bør lokal, regional og neuraksial anæstesi anvendes på vid indikation i denne patientgruppe og ideelt anlægges allerede præ- eller intraoperativt.

I den aktuelle sygehistorie muliggjorde en kombination af paracetamol, ibuprofen, dexamethason, esketamin og epiduralblokade effektiv anæstesi og smertekontrol ved to laparoskopiske indgreb.