Markant effekt af interleukin 1-receptor-antagonist hos to patienter med CINCA og med 13 års konstante symptomer

Chronic infantile neurological, cutaneous and articular syndrome (CINCA) tilhører gruppen af periodiske febersyndromer og er en svær, hereditær autoinflammation med tidlig debut af kutane symptomer, symptomer fra centralnervesystemet og ledsymptomer [1]. Vi rapporterer om to drenge, som gennem mere end 13 år havde flere, isoleret set uspecifikke symptomer, før diagnosen blev stillet.

SYGEHISTORIER

I. En 13-årig dreng havde to timer efter sin fødsel fået, universel urticaria, som fortsatte med intermitterende anfald (Figur 1 ). Han var født til termin ved en ukompliceret fødsel og havde normal fødselsvægt. Siden tomånedersalderen havde han haft intermitterende feber af dages varighed. Forældrene havde mistanke om ugentlige anfald af hovedpine fra firemånedersalderen. Han fik seks år gammel høreapparat pga. sensorineuralt høretab. Da drengen var 12 år, blev der påbegyndt væksthormonbehandling pga. nedsat vækst. Da han var 13 år, viste blodprøver: sænkningsreaktion (SR) 53 arbitrære enheder, leukocytter 18 mia./l og anæmi. Han havde bilateralt pa-pilødem og nedsat centralsyn. Den kognitive funktion var normal. Spinalvæsken var steril trods leukocytter 123 mio./l. Diagnosen CINCA-syndrom blev konfirmeret ved fund af mutation i CIAS1 -genet. Der blev påbegyndt behandling med anakinra, hvorefter drengens tilstand mht. feber, hovedpine, urticaria, papil-ødem, centralsyn og blodprøveresultater blev markant bedret. Høretabet forblev uændret.

II. En 14-årig dreng havde fået kronisk urticaria i enmånedsalderen. Han var født til termin ved en ukompliceret fødsel, og fødselsvægten var 3.850 g. Han fik desuden hydrocephalus, og da han var to et halvt år gammel, fik han indopereret en shunt . Han havde gentagne cerebrale symptomer, hvor der var mistanke om shunt -dysfunktion, og han blev reopereret. Spinalvæsken var steril, men med leukocytter 78 mio./l. Da drengen var i niårsalderen, blev der konstateret progressivt høretab og let papilødem og fra 13-års-alderen tiltagende mental retardering. Han havde siden neonatalperioden haft hyppige febrile episoder af 1-3 dages varighed, hvilket aftog, da han var i seksårsalderen. Der udvikledes generel stivhed i leddene, dog uden ledsmerter eller -hævelse. I 11-års-alderen blev drengen sat i væksthormonbehandling pga. udtalt væksthæmning. Der var konstant forhøjet SR og kronisk anæmi refraktær for erythropoietinbehandling. På grund af ovenstående symptomer og fund blev diagnosen CINCA-syndrom stillet. Der kunne ikke påvises mutation af CIAS1 -genet. Der blev påbegyndt behandling med anakinra, hvorefter urticaria svandt, SR og hæmoglobinniveau blev normale, og drengen begyndte at vokse. De svære cerebrale sequelae med nedsat kognitiv funktion og høretab forblev uændrede trods behandlingen.

DISKUSSION

CINCA-syndrom, der også er kendt som neonatal onset multisystem inflammatory disease , er den sværeste form for kryopyrinassocierede periodiske syndromer, som også indbefatter Muckle-Wells syndrom og familiær kuldeautoinflammatorisk syndrom [1, 2]. Symptomerne begynder ofte i neonatalalderen med feber og urticaria [1]. Cerebralt kan der ses kronisk hovedpine, sensorineural hørenedsættelse og papilødem, der medfører opticusatrofi. Symptomerne er en følge af kronisk, aseptisk meningitis, som senere kan resultere i kognitive deficit [1]. Ledsymptomerne varierer fra forbigående ledsvulster til svær kronisk leddeformitet pga. hyperplasi af ledbrusken. Almensymptomer som væksthæmning og anæmi er en følge af den kroniske inflammation. Biokemisk ses en nonspecifik inflammationstilstand uden påvisning af autoantistoffer eller immundefekt. Forekomsten og sværhedsgraden af symptomerne varierer betydeligt, hvilket vanskeliggør diagnosen [1].

I ca. 60% af tilfældene kan der påvises mutation i CIAS1 -genet [1-3]. Genet er lokaliseret på kromosom 1q44 og koder for proteinet kryopyrin [3]. Aktiveret kryopyrin inducerer frigivelse af interleukin (IL)-1β, som er det primære effektormolekyle, der indgår i de lokale og systemiske manifestationer ved CINCA [4]. Der er påvist markant effekt af injektion af IL-1-receptor-antagonist, anakinra eller IL-1β-antistof, canakinumab [4, 5]. Patienter med CINCA med og uden mutation i CIAS1 responderer alle godt på anti-IL-1β-behandlingen [4, 5].

CINCA-syndrom er en veldefineret klinisk tilstand, hvor tidlig identifikation ofte glipper. Feber og urticaria er initialt dominerende symptomer. Senere skal kombinationen af cerebrale og ledmæssige symptomer samt den kroniske og recidiverende karakter lede tanken hen på CINCA og samtidig differentiere den fra andre periodiske febersyndromer. Klinikere bør kende til denne sjældne tilstand, idet tidlig diagnostik og behandling kan hindre svære følger som døvhed, synstab, mental retardering og ledskader.

Lars Idorn , De Pædiatriske Klinikker, GGK, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: lars.idorn@rh.regionh.dk

ANTAGET: 13. december 2011

FØRST PÅ NETTET: 30. januar 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Caroli F, Pontillo A, D'Osualdo A et al. Clinical and genetic characterization of
2. Italian patients affected by CINCA syndrome. Rheumatology 2007;46:473-8.
3. Cuisset L, Jeru I, Dumont B et al. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eigth years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis 2011;70:495-9.
4. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P et al. Chronic infantile neurological, cutan-eous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly
5. expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.
6. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW et al. Neonatal-onset multisystem
7. inflammatory disease responsive to interleukin-1β inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92.
8. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.