Skip to main content
Fra arkiv

Maturity-onset diabetes of the young - MODY

Torben Hansen, Søren A. Urhammer & Oluf Borbye Pedersen

2. nov. 2005
17 min.


Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en klinisk og genetisk heterogen sygdom, karakteriseret ved autosomal dominant arvegang, diabetesdebut i ung alder, en primær insulinsekretionsdefekt og normal insulinfølsomhed. Sygdommen udgør 2-5% af al type 2-diabetes. Til dato er seks forskellige MODY-gener detekteret: MODY1-6, forårsaget af mutationer i henholdsvis hepatocyt nukleær faktor (HNF)-4 α , glukokinase, HNF-1 α , HNF-1 β , insulinpromotorfaktor-1(IPF-1) og neurogen differentieringsfaktor 1 (NEUROD1). MODY2 og MODY3 er langt de hyppigste former for MODY. Mutationer i glukokinasegenet (MODY2) resulterer i en mild form for diabetes, hvorimod mutationer i HNF-1 α -genet (MODY3) og flere af de øvrige MODY-gener medfører betydelige insulinsekretionsdefekter og er associeret med udvikling af sendiabetiske komplikationer. Ca. 25% af al MODY er forårsaget af mutationer i endnu ukendte gener, og flere studier tyder desuden på, at der eksisterer andre former for autosomal dominant diabetes. Påvisning af disse monogene former for diabetes er vigtig i bestræbelserne på at øge vores viden om glukosehomøostasen og diabetes generelt og vil muligvis medvirke til at definere nye mål for udvikling af antidiabetisk behandling, såvel farmakologisk som genterapeutisk.

.

Type 2-diabetes er en genetisk, metabolisk og klinisk heterogen sygdom, hvis ætiologi er multifaktoriel. Mens de hyppigste former for type 2-diabetes formentlig er polygene, er der tillige gennem det seneste årti påvist flere monogene undergrupper af type 2-diabetes, heriblandt maturity-onset diabetes of the young, forkortet MODY. Formålet med denne oversigtsartikel er at opsummere vores ekspanderende viden om den fænotypiske ekspression, naturhistorien, patogenesen samt de patofysiologiske og molekylærgenetiske mekanismer ved sygdommen.

Allerede før »insulinæraen« havde man kendskab til juvenile former for diabetes, hvor patienterne overlevede i årevis uden insulinterapi (1). Eksistensen af denne juvenile, ikke-insulinkrævende diabetessubgruppe blev igen bekræftet, da man fandt, at sulfonylurinstoffer normaliserede glukosemetabolismen hos nogle børn og unge med diabetes (1). I 1975 introducerede man termen MODY efter at have erkendt den familiære ophobning af denne specielle form for diabetes. MODY er karakteriseret ved familiær diabetes, hvis kliniske træk mere ligner type 2- end type 1-diabetes, tidlig sygdomsdebut (barnealder, pubertet eller tidlig voksenalder) og autosomal dominant arvegang. Patienterne er oftest slanke, har nedsat insulinsekretorisk kapacitet, og i modsætning til patienter med klassisk type 2-diabetes er MODY-patienter karakteriseret ved ikke at være insulinresistente (2). Man har i mange år været klar over, at MODY klinisk set er heterogen. Fundet af store familier med denne form for diabetes har muliggjort klassiske genetiske koblingsstudier. Disse studier har vist, at MODY også genetisk set er heterogen, idet seks kromosomale loci, benævnt MODY1-MODY6, er vist at være koblet til MODY-fænotypen. Gennem de sidste otte år er de seks forskellige MODY-gener påvist (Tabel 1): MODY1, hepatocyt nukleær faktor (HNF)-4α; MODY2, glukokinase; MODY3, HNF-1α, MODY4, HNF-1β; MODY5, insulinpromotorfaktor (IPF)-1 og MODY6, NEUROD1/beta2.

Glukokinasegenet koder for et enzym, mens de fem øvrige gener alle koder for transkriptionsfaktorer (Fig. 1). Alle seks gener er udtrykt i β-cellen i pancreas (Fig. 1). Mutationer i glukokinase og HNF-1α-generne er ansvarlige for langt størstedelen af alle kendte tilfælde af MODY verden over, mens mutationer i de resterende gener repræsenterer sporadiske tilfælde.

Prævalensen af MODY er ikke med sikkerhed kendt, men man skønner, at 2-5% af patienter med type 2-diabetes har MODY. Endvidere har vi tidligere vist, at ca. 10% af patienter der initialt klassificeres som familiær type 1-diabetes, men som ikke har HLA-risiko-genotype, rent faktisk har MODY (3). Nedenfor gennemgås de seks kendte MODY-former:

  • MODY er en monogen form for diabetes, defineret ved en autosomal dominant arvegang (diabetes i minimum tre konsekutive generationer) og debutalder under 25 år hos mindst et familiemedlem.

  • MODY er genetisk heterogen, idet mutationer i seks forskellige gener (Tabel 1) kan give MODY.

  • Klinisk ligner MODY mere type 2- end type 1-diabetes. Patienterne er oftest slanke, har nedsat insulinsekretorisk kapacitet og normal insulinfølsomhed.

  • MODY udgør skønsmæssigt 2-5% af al type 2-diabetes.

  • Ca. 10% af familiær type 1-diabetes er misklassificeret og er reelt MODY3.

  • Ca. 25% af påviste MODY-tilfælde skyldes mutationer i endnu ukendte gener.

MODY1 - hepatocyt nukleær faktor-4α

Ved koblingsanalyse lokaliserede man i 1991 det første MODY-gen (MODY1) til kromosom 20q (4), og i 1996 detekterede Graeme Bell og medarbejdere en nonsense mutation, Gln268Stop, i HNF-4α-genet, som forklarede den tidligere påviste kobling (5). På verdensplan er der efterfølgende fundet i alt syv MODY1-familier, heraf en dansk (6). Funktionelle studier har vist, at de påviste mutationer udøver deres virkning ved loss-of-function.

HNF-4α tilhører en såkaldt steroid/tyroid hormonreceptor-superfamilie og er udtrykt i lever, nyre, tarm og β-cellen i pancreas. HNF-4α-genet består af 11 exoner og mRNA splejses alternativt i seks forskellige former, hvoraf den mest udbredte isoform koder for et protein bestående af 465 aminosyrer. Det er vist, at HNF-4 α regulerer ekspressionen af en række nøgleproteiner i glukose- og lipidstofskiftet, bl.a. apolipoproteinerne AI, AII, CIII, acetyl-CoA-oxidase og phosphoenolpyrovat-karboxykinase. Også ekspressionen af HNF-1α-genet (MODY3-genet) er reguleret af HNF-4α. Den direkte mekanisme, hvormed mutationer i HNF-4α giver diabetes, er imidlertid ikke klarlagt i detaljer.

Metabolisk er MODY1-patienter karakteriseret ved svært nedsat insulinsekretion. Hyperglykæmiske hyperinsulinæmiske clamp-undersøgelser med forskellige glukoseniveauer har vist, at både diabetiske og ikke-diabetiske MODY1-bærere har reduceret glukoseinduceret insulinrespons ved plasmaglukose over 7 mmol/l, men normalt insulinrespons under 7 mmol/l (7). Andre studier peger på, at flere signaleringskaskader, både i β-cellen og α-cellen i pancreas, er påvirket som følge af mutationerne i HNF-4α.

Klinisk ligner MODY1 meget diabetes forårsaget af mutationer i MODY3-genet (HNF-1α) (Tabel 1). De fleste har fået stillet diabetesdiagnosen inden 30-års-alderen (6,8), og ca. 30% af MODY1-patienterne får med tiden behov for insulinterapi (9). MODY1 er associeret med udvikling af mikrovaskulære komplikationer, og hyppigheden af makrovaskulære komplikationer svarer til hyppigheden hos type 1-diabetikere (2) (Tabel 1).

MODY2 - Glukokinase

Glucokinaseenzymet fosforylerer glukose til glukose-6-fosfat i β-cellen i pancreas og i leverens hepatocytter. Fosforyleringen er hastighedsbestemmende for glukosemetabolismen i β-cellen og dermed også for den glukosestimulerede insulinsekretion. Glukokinasen opfattes således som en slags »glukosesensor« i pancreas, og på denne baggrund har glukokinasegenet i mange år været et oplagt kandidatgen fordiabetes. I 1992 påvistes kobling mellem polymorfe DNA-markører på kromosom 7p, det kromosomale locus for glukokinasegenet, og diabetes i franske (10) og engelske (11) MODY-familier. Efterfølgende sekventering af glukokinasegenet viste mutationer hos diabetiske familiemedlemmer (12). Glukokinasegenet består af 12 exoner. Exon 2-10 er udtrykt i både lever og β-cellen, mens exon 1 er udtrykt forskelligt i disse væv. Tilsvarende kontrolleres transkriptionen af genet af to forskellige promotorregioner. Mere end 80 forskellige glukokinasemutationer er til dato påvist hos MODY-patienter. Mutationerne er overvejende lokaliseret i exon 5-8, der koder for glukosebindingsstedet (13). Ekspressionsstudier har vist, at mutant-glukokinaseproteinet har nedsat enzymatisk aktivitet med nedsat V-max for glukosefosforylering og/eller nedsat glukoseaffinitet (13).

Patienter med glukokinasemutationer har dysfunktion af β-cellerne karakteriseret ved en defekt glukosefølsomhed (10, 14). Evnen til insulinsekretion er bevaret, men plasma-glukose-tærsklen, ved hvilken insulinsekretionen initieres, er øget (14), og dosis-respons-kurven for den glukoseinducerede insulinsekretion er forskudt mod højre (15). Efter en OGTT har MODY2-patienter ofte kun en lille (<3 mmol/l) stigning i plasma-glukose, og færre end 50% af patienterne er »diabetiske« vurderet ud fra to timers plasma-glukose-værdier ved en OGTT, på trods af et diabetisk faste-plasma-glukose (11). Andre stimulatorer af insulinsekretionen i pancreas, såsom arginin, udløser et helt normalt insulinrespons hos MODY2-patienter, hvilket antyder, at den insulinsekretoriske defekt er relateret udelukkende til følsomheden for glukose. I leveren hæmmer den nedsatte fosforylering af glukoseglykogensyntesen og øger den måltidsstimulerede glukoneogenese (16).

På trods af de biokemiske defekter giver mutationer i glukokinaseenzymet kun anledning til en mild form for diabetes med en bemærkelsesværdig ens klinisk profil (Tabel 1). Mindre end halvdelen af MODY2-patienterne har regelret diabetes, mens resten præsenterer sig med nedsat glukosetolerance. I overensstemmelse hermed er MODY2-patienter oftest uden symptomer og får hyppigt stillet diagnosen tilfældigt eller i forbindelse med screening under graviditet eller pga. mistanke om MODY ved familiær ophobning af diabetes (2). Hyperglykæmien er påviselig tidligt i barnealderen, således at mange patienter har fået diagnosen inden puberteten (2). MODY2-patienter kan oftest behandles udelukkende med livsstilsændringer (kost og motion). I modsætning til klassisk type 2-diabetes udviser MODY2 ingen association med andre komponenter af det metaboliske syndrom, som hypertension, adipositas og dyslipidæmi, og patienterne har ikke øget forekomst af iskæmisk hjertesygdom (17). MODY2-patienter har desuden en langt lavere forekomst af mikrovaskulære komplikationer (retinopati, nefropati og neuropati) sammenlignet med de andre MODY-former og klassisk type 2-diabetes (17).

MODY3 - hepatocyt nukleær faktor-1α

Ved positionel kloning påviste Graeme Bell og medarbejdere fra Frankrig, England, Japan, USA og Danmark i 1996 genet, der koder for hepatocyt nukleær faktor-1α (HNF-1α) som MODY3-genet (18). Forinden var der vist kobling mellem kromosom 12q, HNF-1α's kromosomale lokalisation, og diabetes i flere europæiske MODY-familier (19). I HNF-1α-genet, der består af ti exoner er mere end 60 forskellige mutationer, spredt over samtlige exoner og promotorregionen af HNF-1α, fundet at segregere med diabetes i MODY3-familier af forskellig etnisk oprindelse (20, 21) og HNF-1α-mutationer er den hyppigste årsag til MODY i Danmark (Fig. 2).

HNF-1α er en transkriptionsfaktor, udtrykt i lever, nyre, tyndtarmen og pancreas, der er vist at regulere ekspressionen af gener, der koder for proteiner involveret i glukose- og lipidmetabolismen. MODY3-mutationer udøver deres virkning ved loss-of-function eller en dominant negativ påvirkning af vildtypeallelet.

Metabolisk er MODY3-patienter karakteriseret ved en progredierende insulinsekretionsdefekt og normal insulinfølsomhed. MODY3 debuterer ofte først omkring puberteten, og de fleste MODY3-bærere har udviklet diabetes inden 25-års-alderen (2) (Tabel 1). Sygdommen debuterer ofte abrupt med klassiske hyperglykæmiske symptomer som polyuri og polydipsi. Ca. en tredjedel af kendte MODY3-patienter behandles med diæt, en tredjedel med insulin og en tredjedel med orale antidiabetika (2, 22, egne data). Omkring 10% af familiær diabetes klassificeret som type 1-diabetes kan være misklassificeret og skyldes reelt mutationer i HNF-1α (3). Disse patienter kan indkredses ved den familiære anamnese med autosomal dominant arvegang, deres relativt lave insulinbehov (sammenlignet med klassiske type 1-diabetikere) og deres mangel på evne til at udvikle ketoacidose trods betydelig hyperglykæmi. MODY3 er associeret med udvikling af diabetiske senkomplikationer. Prævalensen af mikrovaskulære komplikationer svarer til prævalensen blandt patienter med klassisk type 2-diabetes. Specielt synes retinopa ti at være hyppig. Makrovaskulære komplikationer synes at være mindre hyppige blandt MODY3-patienter end blandt type 2-diabetikere, om end hyppigere end blandt type 1-diabetikere. I et finsk studie fandtes prævalensen af koronar hjertesygdom således at være 16%, 33% og 5% hos patienter med henholdsvis MODY3, type 2-diabetes og type 1-diabetes (22).

MODY4

MODY4 er forårsaget af mutationer i insulinpromotorfaktor-1 (IPF-1)-genet, der er lokaliseret på kromosom 13q (23). IPF-1-genet omfatter to exoner kodende for en transkriptionsfaktor på 205 aminosyrer. IPF-1 er udtrykt i pancreas og vist at have betydning for udviklingen af pancreas. IPF-1 regulerer ekspressionen af flere gener i β-cellen, bl.a. insulingenet. Indtil videre er MODY4 kun beskrevet i én stor familie (23). Den genetiske årsag til MODY i denne familie er en frameshift mutation Pro63fsdelC i IPF-1-genet, der i heterozygot form co-segregerer med diabetes. Mekanismen synes at være både reduceret gen-dosis (haploinsufficiens ) og en dominant negativ hæmning af transkriptionen af insulingenet og andre β-celle-udtrykte gener. Der er kun begrænset kliniske og patofysiologiske oplysninger om denne familie. I familien var én patient homozygot for Pro63fsdelC-mutationen. Denne patient havde agenesi af pancreas og ud over diabetes, eksokrin pancreasinsufficiens forårsaget af total mangel på aktivt IPF-1-protein (23).

MODY5

MODY5 er forårsaget af mutationer i HNF-1β-genet på kromosom 17q og er beskrevet i fire familier (24-27). To af disse mutationer i HNF-1β er undersøgt i funktionelle studier, der har vist, at mekanismen, hvorved mutationerne udøver deres effekt, er en loss-of-function af proteinet (24, 26). HNF-1β-genet, der omfatter ni exoner kodende for 557 aminosyrer, er udtrykt i de samme væv som HNF-1α og fungerer som homodimer eller som heterodimer med HNF-1α. I leveren og pancreas dominerer homodimeren af HNF-1a, mens hetero-dimeren HNF-1β/HNF-1α er dominerende i nyrerne, hvilket kan være en af årsagerne til den fænotypiske forskel på MODY3 og MODY5. HNF-1β-mutationer er i heterozygot form associeret med et unikt syndrom bestående af MODY og progressiv ikke-diabetisk renal dysfunktion, som oftest fører til kronisk nyreinsufficiens. Nyrepåvirkningen debuterer, før diabetes udvikles, og er karakteriseret ved proteinuri, tiltagende nyreinsufficiens og nyrecyster samt histologisk abnorm nefrogenese (25, 27).

Patienter med MODY5 har diabetesdebut i alderen 14-34 år, og de fleste behandles med insulin eller orale antidiabetika (25-27). Der foreligger ikke oplysninger om frekvensen af diabetiske senkomplikationer. I et arbejde fandtes hos to af fem kvindelige bærere af en Arg137-Lys161del-mutation vaginal aplasi og rudimentær uterus (26).

MODY6

NEUROD1 (neurogen differentieringsfaktor 1)-genet på kromosom 2q er for nylig udnævnt til at være det sjette MODY-gen. Genet, der omfatter to exoner, koder for en transkriptionsfaktor, der er udtrykt i β-cellen i pancreas, tyndtarmen og cerebellum. NEUROD1 er involveret i udviklingen af β-cellerne. Endvidere er det vist, at proteinet, der består af 355 aminosyrer, regulerer ekspressionen af insulingenet. Der er hidtil beskrevet to familier med MODY forårsaget af mutationer i NEUROD1 (28). Der foreligger ikke konklusive oplysninger om diabetesfænotypen og senkomplikationsstatus hos NEUROD1-mutationsbærere.

MODY uden kobling til kendte MODY-geners kromosomale lokalisation

Hos ca. 25% af alle klassiske MODY-familier kan der ikke påvises kobling til kendte MODY-loci (19-20). Hvis MODY defineres som autosomal dominant arvelig diabetes med debut før det 35. år, kan der ikke påvises mutationer i kendte MODY-gener hos ca. 40% af familierne (29). Medlemmer af MODY-gen-negative familier er ofte adipøse og har både fastende og post-OGTT hyperinsulinæmi, foreneligt med insulinresistens. MODY-gen-negative familier med tidlig debut har en langt højere forekomst af sendiabetiske komplikationer sammenlignet med MODY3-familier: diabetisk nefropati, 43% versus 18%; proliferativ retinopati,16% versus 6% og koronar hjertesygdom, 53% versus 17%. Der er ingen forskel i den glykæmiske behandling af de to grupper, idet 40-50% behandles med insulin og 20-30% med orale antidiabetika. Der eksisterer således utvivlsomt andre MODY-gener eller, afhængigt af hvor strikt MODY defineres, gener impliceret i autosomal dominant diabetes.

Det ser ud til, at nogle former for autosomal dominant monogen diabetes er forårsaget af mutationer i gener, der påvirker insulinsekretionen, mens andre, hidtil ukendte former skyldes mutationer i gener, der muligvis er involveret i insulinresistens.

Konklusion og fremtidsperspektiver

MODY og andre autosomalt dominante former for diabetes er vigtige modeller for studier af ætiologien til type 2-diabetes. Igennem de sidste ti år har genetiske studier af MODY ført til fundet af seks forskellige gener, der, bortset fra glukokinasegenet, ikke hidtil var beskrevet som værende involveret i glukosehomeostasen. Mekanismen, hvormed mutationer i disse gener giver diabetes, er endnu ikke klarlagt i detaljer, men intensiv forskning inden for feltet er i gang. Beskrivelsen af disse geners virkemåde er naturligvis vigtig i bestræbelserne på at forstå den kliniske og patofysiologiske heterogenitet, vi ser ved MODY. Det vil desuden bidrage til at øge vores viden om glukosehomeostasen generelt og dermed også vores viden inden for klassisk type 2-diabetes og muligvis medvirke til at definere nye mål for udvikling af antidiabetisk behandling, såvel farmakologisk som genterapeutisk. Det må formodes at andre (måske mange) gener, involveret i insulinsekretion og/eller insulinvirkning, i de kommende år vil blive bestemt som ansvarlige for andre autosomalt dominante former for type 2-diabetes. Kortlægningen af det humane genom vil uden tvivl facilitere disse bestræbelser. Påvisning af disse monogene former for diabetes er desuden relevant i relation til genetisk rådgivning. For øjeblikket er det således muligt, og fremover vil det formentlig blive almindeligt, at tilbyde genetisk testning af børn af MODY-patienter. For et barn af en MODY-patient kan det være relevant at vide, om det har arvet mutationen og dermed med stor sandsynlighed vil udvikle diabetes inden 25-års-alderen. I så fald vil man kunne rådgive om jævnlig screening for diabetes for hurtigt at kunne sætte ind med antidiabetisk behandling med henblik på at reducere risikoen for udvikling af diabetiske senkomplikationer. Da behandlingsbehovet og risikoen for komplikationsudvikling varierer betydeligt fra den ene MODY-subtype til den anden, vil gendiagnostik være særdeles vejledende for den enkelte familie. På længere sigt vil genterapi formentlig være en terapeutisk mulighed for nogle former for MODY. Den modsatte information, at barnet ikke har arvet mutationen, er selvsagt også vigtig, idet man så kan oplyse, at risikoen for at udvikle diabetes da er på linie med risikoen for personer, der ikke har diabetes i familien. Der er naturligvis betydningsfulde etiske overvejelser at afklare i denne henseende.


Summary

Summary Marurity-onset diabetes of the young (MODY): molecular-genetic, pathophysiological, and clinical characteristics. Ugeskr L&aelig;ger 2002; 164: 2017-22. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a genetically and clinically heterogeneous subtype of type 2 diabetes characterised by an early onset, an autosomal dominant inheritance, and a primary defect in insulin secretion. MODY comprises 2-5% of cases of type 2 diabetes. So far, six MODY genes have been identified (MODY1-6): hepatocyte nuclear factor (HNF-4&alpha;), glucokinase, HNF-1&alpha;, HNF-1&beta;, insulin promoter factor 1(IPF-1), and neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD1). MODY2 and MODY3 are the most common forms of MODY. Mutations in glucokinase/MODY2 result in a mild form of diabetes. In contrast, MODY3 and some of the other MODY forms are characterised by major insulin secretory defects and severe hyperglycaemia associated with microvascular complications. About 25% of known MODY is caused by mutations in yet unknown genes and present results suggest that other monogenic forms of type 2 diabetes might exist. The diagnosis of MODY has implications for the clinical management of the patient's diabetes. The identification of MODY genes also opens new perspectives in the understanding of the molecular basis of diabetes and may probably contribute to the definition of novel targets for drug development and gene therapy.

Referencer

  1. Tattersall R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med 1998; 15: 11-4.
  2. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 1998; 15: 15-24.
  3. Møller AM, Dalgaard LT, Pociot F, Nerup J, Hansen T, Pedersen O. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Caucasian families originally classified as having type I diabetes. Diabetologia 1998; 41: 1528-31.
  4. Bell GI, Xiang KS, Newman MV, Wu SH, Wright LG, Fajans SS et al. Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human chromosome 20q. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88: 1484-8.
  5. Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Cox NJ et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1) Nature 1996; 384: 458-60.
  6. Moller AM, Dalgaard LT, Ambye L, Hansen L, Schmitz O, Hansen T et al. A novel Phe75fsdelT mutation in the hepatocyte nuclear factor-4 alpha gene in a Danish pedigree with maturity-onset diabetes of the young. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 367-9.
  7. Byrne MM, Sturis J, Fajans SS, Ortiz FJ, Stoltz A, Stoffel M et al. Altered insulin secretory responses to glucose in subjects with a mutation in the MODY1 gene on chromosome 20. Diabetes 1995; 44: 699-704.
  8. Herman WH, Fajans SS, Smith MJ, Polonsky KS, Bell GI, Halter JB. Diminished insulin and glucagon secretory responses to arginine in nondiabetic subjects with a mutation in the hepatocyte nuclear factor 4-alpha/mody1 gene. Diabetes 1997; 46: 1749-54.
  9. Fajans SS, Bell GI, Bowden DW, Halter JB, Polonsky KS. Maturity-onset diabetes of the young. Life Sci 1994; 55: 413-22.
  10. Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velho G, Zouali H, Butel MO et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1992; 356: 162-4.
  11. Hattersley AT, Turner RC, Permutt MA, Patel P, Tanizawa Y, Chiu KC et al. Linkage of type 2 diabetes to the glucokinase gene. Lancet 1992; 339: 1307-10.
  12. Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, Yasuda K, Bell GI, Zouali H et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1992; 356: 721-2.
  13. Gidhjain M, Takeda J, Xu LZ, Lange AJ, Vionnet N, Stoffel M et al. Glucokinase mutations associated with non-insulin-dependent (type-2) diabetes-mellitus have decreased enzymatic-activity - implications for structure-function-relationships. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 1932-6.
  14. Velho G, Froguel P, Clement K, Pueyo ME, Rakotoambinina B, Zouali H et al. Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young Lancet 1992; 340: 444-8.
  15. Byrne MM, Sturis J, Clement K, Vionnet N, Pueyo ME, Stoffel M et al. Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations. J Clin Inv 1994; 93: 1120-30.
  16. Velho G, Petersen KF, Perseghin G, Hwang JH, Rothman DL, Pueyo ME et al. Impaired hepatic glycogen-synthesis in glucokinase-deficient (mody-2) subjects. J Clin Inv 1996; 98: 1755-61.
  17. Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity-onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 1998; 138: 233-9.
  18. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Furuta H, Vaxillaire M et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3) Nature 1996; 384: 455-8.
  19. Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, Vigouroux C, Terwilliger J, Passa P et al. A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat Genet 1995; 9: 418-23.
  20. Hansen T, Eiberg H, Rouard M, Vaxillaire M, Moller AM, Rasmussen SK et al. Novel MODY3 mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene: evidence for a hyperexcitability of pancreatic beta-cells to intravenous secretagogues in a glucose-tolerant carrier of a P447L mutation. Diabetes 1997; 46: 726-30.
  21. Froguel P, Velho G. Molecular genetics of maturity-onset diabetes of the young. Trends Endocrinol Metab 1999; 10: 142-6.
  22. Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, Forsblom C, Karanko S, Sarelin L et al. Chronic diabetic complications in patients with mody3 diabetes. Diabetologia 1998; 41: 467-73.
  23. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, Habener JF. Early-onset type-II diabetes-mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet 1997; 17: 138-9.
  24. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H, Hinokio Y, Cockburn BN et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1-beta gene (tcf2) associated with mody. Nat Genet 1997; 17: 384-5.
  25. Bingham C, Ellard S, Allen L, Bulman M, Shepherd M, Frayling T et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 beta. Kidney Int 2000; 57: 898-907.
  26. Lindner TH, Njolstad PR, Horikawa Y, Bostad L, Bell GI, Sovik O. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-POU domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum Mol Genet 1999; 8: 2001-8.
  27. Nishigori H, Yamada S, Kohama T, Tomura H, Sho K, Horikawa Y et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998; 47: 1354-5.
  28. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, Fields L, Doria A, Orban T et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 1999; 23: 323-8.
  29. Doria A, Yang YD, Malecki M, Scotti S, Dreyfus J, O'Keeffe C et al. Phenotypic characteristics of early-onset autosomal-dominant type 2 diabetes unlinked to known maturity-onset diabetes of the young (MODY) genes. Diabet Care 1999; 22: 253-61.