Mechanism of sodium retention in liver cirrhosis

Ph.d.-afhandlingen består af tre artikler og en sammenfattende oversigt. Projektet er udført ved Fysiologi og Farmakologi, Syddansk Universitet, i samarbejde med afdelingerne for Medicinsk Gastroenterologi og Nefrologi, Odense Universitetshospital.

Formålet med dette studie var at klarlægge nogle af de mekanismer, der kontrollerer saltretention i levercirrose. Dette blev nærmere belyst ved en kombination af undersøgelser i patienter med inkompenseret cirrose samt i en eksperimental rottemodel for levercirrose (galdegangsligeret), hvor molekylære teknikker kunne anvendes.

Vi bekræftede eksistensen af en hårfin balance mellem henholdsvis vasodilatoriske og vasokonstriktoriske kræfter i den systemiske og renale vaskulatur hos inkompenserede cirrosepatienter. Ved akut intervention med både en vasokonstriktor (nitrogenoxidsynthaseinhibitor) og en vasodilator (phosphodiesterase type 5-inhibitor), forstyrrede vi denne balance med det resultat, at patienterne ikke øgede deres saltudskillelse.

In vores rottemodel fastlagde vi tidspunktet, 5-7 uger efter galdegangsligation, som den kritiske periode hvor ascites udvikles i en Wistar-rotte, samt at dette involverede glukokortikoidmedieret aktivering af mineralokortikoidreceptoren, som følge af reduceret renokortikal ekspression af enzymet 11β-hydroxy-steroiddehydrogenase type 2 (mRNA og protein). Ved at hæmme de endogene glukokortikoider kunne vi normalisere den renale saltudskillelse og reducere det antal dyr, som udviklede ascites, lige så effektivt som behandling med en aldosteronantagonist. Desuden påviste vi ændrede elektrolyt- transportforhold i distale colon (opreguleret 11β-hydroxy- steroiddehydrogenase type 2), som medførte tab af kalium, der kunne korrigeres med en aldosteronantagonist.