Medicinsk behandling af fremskreden brystkræft

Fremskreden, metastatisk eller brystkræft i stadie 4 betegner den tilstand, hvor brystkræften har spredt sig uden for brystet og de aksillære lymfeknuder. Årligt diagnosticeres omkring 250 kvinder med primær spredning på diagnosetidspunktet, mens 500-600 kvinder oplever metastatisk tilbagefald [1, 2]. De to patientgrupper behandles altovervejende ens.

Metastatisk sygdom inddeles i tre subtyper: østrogenreceptor (ER)-positiv /human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negativ, HER2-positiv og ER-negativ/HER2-negativ – også kaldet dobbeltnegativ (DNBC) brystkræft. Patienter med metastatisk brystkræft kan ikke helbredes og har en medianoverlevelse på omkring 3-4 år, dog meget afhængigt af subtype [3].

Valg af behandling til patienter med metastaserende brystkræft afhænger af prædiktive markører (tilstedeværelsen af ER, HER2, immuncheckpointreceptoren PDL1) og altid af patientens individuelle ønsker. Bl.a. spiller antal fremmøder, bivirkningsprofiler, tabletbehandling vs. infusioner og komorbiditet ind. Formålet med den lindrende behandling diskuteres og justeres løbende sammen med patienten.

UDREDNING OG EVALUERING

Patienter med klinisk operabel brystkræft og samtidig stor tumorbyrde (tumorstørrelse > 5 cm) og/eller lymfeknudemetastaser (N4+) anbefales udvidet udredning mhp. at fastslå sygdomsudbredningen. Herved opdages asymptomatiske metastatiske tumorer (stage migration). Tilbagefald fra tidligere behandlet operabel brystkræft findes ofte tilfældigt, f.eks. under udredning for anden sygdom eller pga. henvendelse fra den praktiserende læge eller patienten selv ved nyopståede symptomer eller abnormal biokemi.

Danish Breast Cancer Group (DBCG)’s retningslinje for udredning ved mistanke om metastatisk sygdom anbefaler en PET/CT eller som alternativ CT af thorax og abdomen samt knogleskintigrafi eller MR af columna. De europæiske retningslinjer anbefaler som minimum CT af thorax og abdomen og knogleskintigrafi, men foreslår også, at konventionel udredning kan erstattes af PET/CT alene [4-6].

Som en del af udredningen anbefaler både danske og internationale retningslinjer, at man om muligt får en repræsentativ biopsi af metastasesuspekte forandringer for at bekræfte diagnose. Receptorbestemmelse og dermed subtypebestemmelse er afgørende for valg af behandling. Et mindre dansk biopsistudie, som undersøgte 81 konsekutive patienter med mistænkt tilbagefald af brystkræft, viste, at 7% havde benigne forandringer, 4% havde anden malign sygdom, og samtidig har ca. 10% af patienterne med tilbagefald af deres brystkræftsygdom nu en anden receptorstatus [7].

Efter igangsætning af systemisk behandling evalueres patienterne med relevant billeddiagnostik ca. hver tredje måned.

BEHANDLING AF ØSTROGENRECEPTOR-POSITIV, HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-NEGATIV METASTATISK BRYSTKRÆFT

Den ER-positive/HER2-negative brystkræft er den hyppigste subtype. Medianoverlevelsen for patientgruppen er 40-60 måneder afhængig af behandlingsvalg og præsentation ved debut [3, 8]. Den anbefalede førstelinjebehandling til disse patienter er antihormonbehandling sammen med en cyklinafhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmer, hvor sidstnævnte bevirker, at tumorcellerne holdes i celledelingsfasen G1, og til sidst undergår apoptose [5] (Figur 1).

CDK 4/6-hæmmerne givet sammen med antihormon vs. antihormonbehandling alene er undersøgt i flere store internationale fase III-studier. Studierne har vist en signifikant øget progressionsfri overlevelse (PFS) og medianoverlevelse på mere end 60 måneder [8-10].

Trods langvarig respons på førstelinjebehandling vil alle patienter progrediere på et tidspunkt. Hvis almentilstanden tillader det, og patienten ønsker det, anbefales skift af behandling. Ved langvarig respons, typisk mere end 12 måneder, på antihormonbehandling og en CDK 4/6-hæmmer skiftes antihormonbehandlingen ud med en anden endokrinbehandling, og CDK 4/6-hæmmeren seponeres. Nyere data peger dog på, at patienterne efter langvarig respons på CDK 4/6-hæmmerbehandling ikke får megen yderligere gavn af endokrinbehandling, og mange steder er man blevet mere tilbøjelig til at anbefale kemoterapi som andenlinjebehandling [11, 12]. Mange patienter er ofte i god almentilstand til yderligere behandling, hvor både tredje og senere linjer ofte kommer i spil.

BEHANDLING AF human epidermal growth factor receptor 2-POSITIV METASTATISK BRYSTKRÆFT

Grundstenen i behandling af patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft har siden 2001 været antistoffer rettet mod HER2-receptoren kombineret med kemoterapi [13]. Medianoverlevelsen er for patientgruppen omkring 50 måneder [3, 14, 15].

DBCG og internationale retningslinjer anbefaler som førstelinjebehandling en kombination af antistofferne trastuzumab og pertuzumab sammen med kemoterapi. Behandlingen med dobbeltblokade af HER2-receptoren gav i CLEOPATRA-studiet en overlevelsesforbedring på medialt 16 måneder sammenlignet med trastuzumab og kemoterapi alene, og man fandt en medianoverlevelse i den eksperimentelle arm på 57,1 (95% konfidens-interval (KI): 50,0-72,0) måneder [15]. Internationalt bruges oftest et taxan som docetaxel eller paclitaxel, mens vi i Danmark bruger vinorelbin pba. et nordisk initieret studie, som viste samme effekt som docetaxel, men gav færre bivirkninger [16].

Andenlinjebehandling består af antibody-drug-konjugatet (ADC’et) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) til patienter med god almentilstand og ikkesymptomgivende hjernemetastaser pba. DESTINY-Breast03, som viste en endnu ikke nået middel PFS for T-DXd (95% KI: 18,5 – i.o.) vs. 6,8 måneder (95% KI: 5,6-8,2) for trastuzumab emtansin (T-DM1), hvilket var den tidligere andenlinjeanbefaling [17]. Studiet havde på daværende tidspunkt en followup på 16,2 måneder (range: 0-32,7).

Tredje- og senere-linjesbehandling afhænger af performancestatus og tilstedeværelse af symptomgivende hjernemetastaser, men omfatter bl.a. tyrosinkinasehæmmerne tucatinib (i kombination med capecitabin og trastuzumab) og lapatinib (med capecitabin), T-DM1 og kemoterapi med trastuzumab [18-20]. Fælles for dem alle er fortsat blokade af HER2-receptoren kombineret med enten kemoterapi eller endokrinbehandling (for ER-positive patienter) [4].

BEHANDLING AF østrogenreceptor-NEGATIV, human epidermal growth factor receptor 2-NEGATIV METASTATISK BRYSTKRÆFT

Den ER-negative/HER2-negative – også kaldet dobbeltnegativ eller triplenegativ – metastatiske brystkræft er den mest aggressive subtype. Medianoverlevelsen er for patientgruppen 14-21 måneder [3, 21].

Førstevalgsbehandling afhænger af tilstedeværelsen af PDL1-receptoren i tumoren og tidspunkt for recidivet i forhold til afsluttet adjuverende behandling. Udtrykker kræftcellerne PDL1-receptoren, og er der gået mere end 6-12 måneder, siden den adjuverende kemoterapi er afsluttet, eller har patienter primær PDL1-positiv metastatisk sygdom, anbefales immunterapi med enten PD1-hæmmeren pembrolizumab i kombination med et taxan eller gemcitabin og carboplatin eller PDL1-hæmmeren atezolizumab i kombination med nab-paclitaxel [21, 22].

Både pembroliziumab og atezolizumab er undersøgt i randomiserede fase III-studier til patienter med positiv PDL1-metastaserende brystkræft, og tillæg af immunterapi til kemoterapi har vist en signifikant overlevelsesgevinst på 7-10 måneder [22]. Der er fortsat behov for at finde bedre biomarkører for respons, bestemmelse af resistensmekanismer og identifikation af grupper af patienter, der vil have mest gavn af behandlingen. Da Medicinrådet godkendte behandlingen med atezolizumab i 2020, forventede man, at omkring 110 patienter årligt ville blive anbefalet behandlingen, men en national opgørelse til Medicinrådet [23], viste, at kun 30 patienter årligt opfyldte kriterierne for behandling i Danmark siden godkendelsen.

De patienter, som ikke er kandidater til immunterapi, vil oftest blive tilbudt kemoterapi. Her vælges et taxan- eller antracyklinbaseret regime, hvis de ikke tidligere har modtaget dette og ellers andre former for kemoterapi.

Der er for DNBC ikke en fastlagt algoritme for behandling ud over immunterapi til meget få patienter, og valget om behandling må træffes i et tæt samarbejde med patienten.

Fremtidige behandlingsmuligheder i Danmark

Fremtidens behandling for metastatisk brystkræft byder på flere lægemidler. Det nye ADC sacituzumab govitecan (rettet mod trop-2-receptoren) har medført en signifikant overlevelsesgevinst i randomiserede fase III-studier ved HER2-negativ sygdom uanset ER-status [24]. Behandlingen blev i november 2021 godkendt i EMA og i 2022 afvist af Medicinrådet bl.a. pga. prisen.

Hos ca. 60% af patienter udtrykkes HER2-proteinet i mindre grad, også kaldet HER2-low [25]. På trods af det lave HER2-udtryk har man hos tidligere tungt behandlede brystkræftpatienter med ADC’en T-DXd fundet en signifikant overlevelsesgevinst på mediant 6,5 måneder [26]. EMA godkendte ultimo januar 2023 behandlingen til HER2-low, og vi afventer nu færdigbehandling af ansøgningen i Medicinrådet og deres anbefaling.

BEHANDLING AF HJERNEMETASTASER

I et review omhandlende incidensen af hjernemetastaser ved metastatisk brystkræft fandt man, at op mod en tredjedel af patienter med HER2-positiv samt DNBC udvikler hjernemetastaser under deres forløb med metastatisk brystkræft. For patienter med ER-positiv/HER2-normal brystkræft var tallet kun 15% [27].

Hjernemetastaser er således en klinisk betydende problemstilling og betyder for de fleste patienter alvorlige symptomer. Patienter med nytilkomne hjernemetastaser eller progression i kendte metastaser vurderes mhp. lokalbehandling, hvor operation og stereotaktisk strålebehandling foretrækkes over helhjernebestråling, når dette er muligt [4].

BEHANDLING AF KNOGLEMETASTASER

Da 70% af alle patienter med metastatisk brystkræft har spredning til knoglerne og deraf øget risiko for smerter, frakturer og hyperkaliæmi, anbefales behandling med knogleantiresorptiva som denosumab eller zoledronsyre for at reducere risikoen for knoglerelaterede events og for at forbedre patientens livskvalitet [28].

KONKLUSION

Den målrettede behandling ved fremskreden brystkræft har over de sidste 20 år ændret meget for patientgruppen – dog især for patienter med HER2- og/eller ER-positiv sygdom. Fremskreden brystkræft forbliver en uhelbredelig sygdom, som patienterne efter en kortere eller længere periode vil dø af. Fremtiden byder på lovende behandlinger for alle subgrupper. Dog har især subgruppen af patienter uden udtryk af ER- eller HER2-receptorerne et behov for forbedret behandling og overlevelse.