Skip to main content

Medicinsk behandling af KOL

Jørgen Vestbo 1, 2, 3 & Ingrid L. Titlestad 1, 2 1) Lungemedicinsk Afdeling J, Odense Universitetshospital 2) Klinisk Institut, Syddansk Universitet 3) Respiratory and Allergy Research Group, Manchester Academic Health Sciences Centre, University Hospital South Manchester

25. apr. 2013
12 min.


Grundstenene i behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er rygestop, rehabilitering/fysisk aktivitet og medicin. I denne artikel fokuseres der på den medicinske behandling. Artiklens anbefalinger er baseret på en nylig retningslinje fra Dansk Lungemedicinsk Selskab og de internationale anbefalinger fra Global Initiative for Obstructive Lung Diseases (GOLD) [1].

MÅLENE MED DEN MEDICINSKE BEHANDLING

Målene med den medicinske behandling er at lindre symptomer og reducere fremtidig risiko som anført i Tabel 1.

Symptomreduktion består primært i lindring af åndenød, men mindsket åndenød som følge af behandling med langtidsvirkende bronkodilatatorer fører også til bedre arbejdskapacitet og livskvalitet. Risikoreduktion vil i bedste fald betyde reduktion af sygdomsprogression, reduktion af hyppighed af eksacerbationer og bedre overlevelse. Mens der er god evidens for reduktion af hyppighed af eksacerbationer ved behandling med langtidsvirkende bronkodilatatorer [2, 3], inhalationssteroider [4] og roflumilast [5], er effekt på fald i lungefunktion kun set i en post hoc-analyse af et stort studie med dødelighed som effektparameter [6] og i subgruppeanalyser fra et stort studie med niveauet af forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) som effektparameter [7, 8], hvor der ikke var nogen effekt i det samlede studie [9]. Ligeledes foreligger der kun én undersøgelse med død som effektparameter, hvor forskellen mellem behandlet gruppe og placebogruppe ikke var statistisk signifikant [10]. I senere Cochraneanalyser har man påvist, at kombinationsbehandling med langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) og inhalationssteroid reducerer dødelighed [11], ligesom resultaterne af en stor undersøgelse af det langtidsvirkende antikolinergikum tiotropium-bromid tydede på en vis overlevelsesgevinst [12].

VALG AF MEDICINSK BEHANDLING

Tidligere var valg af behandling bundet til en stadieinddeling af KOL baseret alene på FEV1. Denne stadieinddeling er opgivet, og vurdering af KOL baseres nu på en kombination af symptomer, FEV1 og eksacerbationsanamnese. Den anbefalede initiale farmakologiske behandling af KOL følger nu denne vurdering og fremgår af Tabel 2.

Den farmakologiske grundbehandling er bronkodilatatorer. Der foretrækkes altid inhalationsbehandling frem for systemisk behandling på grund af en mere hensigtsmæssig balance mellem virkning og bivirkninger.

BEHANDLING AF SYMPTOMER

  1. Vestbo J, Anderson JA, Calverley PMA et al. Bias due to withdrawal in long-term randomised trials in COPD: evidence from the TORCH study. Clin Respir J 2011;5:44-9.

  2. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.

  3. Albert RK, Connett J, Bailey WC et al for the COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98.

  4. Jespersen MJ, Mygind LH, Vestbo J et al. Sparsom effekt af langtidsbehandling med makrolider ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Ugeskr Læger 2012;174:2-5.

  5. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354:456-60.

  6. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH et al. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999;340:1941-7.

  7. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P et al. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:407-12.







Til patienter i GOLD-kategori A og B, dvs. patienter med få symptomer og lav risiko, anbefales en kortidsvirkende bronkodilatator, men for mange af disse patienter bør førstevalg være en langtidsvirkende bronkodilatator – ikke mindst da mange patienter allerede på dette tidspunkt har reduceret deres fysiske aktivitet og derfor vil undervurdere graden af åndenød. Langtidsvirkende bronkodilatatorer reducerer åndenød blandt andet ved en reduktion af den dynamiske hyperinflation, der typisk fører til den reduktion i inspiratorisk kapacitet, der begrænser patientens arbejdskapacitet. Denne virkning opnås ikke med behovsbehandling med en korttidsvirkende bronkodilatator.

Inden for de inhalerede langtidsvirkende bronkodilatatorer findes der LABA og langtidsvirkende antikolinergika (stoffer med aktivitet på muskarine receptorer, LAMA). Behandling med LABA og LAMA er principielt ligeværdige. Der er en tendens til en sammenhæng mellem virkningsvarighed og symptomatisk effekt, ligesom man i sammenlignende enkeltstudier har fundet små forskelle i effekt. Disse forskelle er imidlertid mindre end de forskelle, der ville være mellem effekt af de enkelte stoffer hos den enkelte patient. Ved behandling, der er rettet mod symptomreduktion, bør patientpræference og fortrolighed med inhalations-device vægtes højt, ligesom der bør tilstræbes en fornuftig balance mellem effekt og pris. En praktisk tilgang kan være at lade patienten prøve enkeltbehandling med både LABA og LAMA (f.eks. 2-3 måneders behandling med hver) og bagefter selv vælge, hvilken behandling han/hun ønsker at fortsætte. Alle langtidsvirkende bronkodilatatorer skal kun gives i rekommanderet dosis. For salmeterol og formoterol forsvinder den gavnlige effekt på livskvalitet ved dobbeltdosis, formentlig på grund af bivirkninger [13, 14].

Bivirkninger ved brug af langtidsvirkende bronkodilatatorer er ikke sjældne, men heller ikke alvorlige. Ved LABA kan der ses tremor og palpitationer, mens hypokaliæmi og hyperglykæmi, som hyppigt ses ved administration af store doser beta2-agonist til behandling af eksacerbationer, kun ses meget sjældent. Ved LAMA ses mundtørhed hyppigt, ligesom urinretention hos patienter med prostatahyperplasi er beskrevet.

Langtidsvirkende bronkodilatatorer kan også anvendes ved tilstedeværelse af komorbiditet. Der har altid været en usikkerhed forbundet med behandling af den ret store gruppe af patienter, der har samtidig kardiovaskulær sygdom. I langtidsstudier er der dokumenteret god sikkerhed for behandling med salmeterol [15] og tiotropium-bromid-inhalationspulver [16], mens man i en nyligt publiceret metaanalyse har sat spørgsmålstegn ved sikkerheden ved tiotropium-bromid i misthaler (Respimat) [17].

Hvis patienten fortsat har åndenød efter påbegyndelse af enkeltbehandling med enten LABA eller LAMA, anbefales det som udgangspunkt at give begge slags behandling i kombination – evt. med tillæg af inhalationssteroider (ICS), men naturligvis skræddersyet til den enkelte patient afhængigt af risikogruppe, symptomer, antal eksacerbationer etc.

REDUKTION AF EKSACERBATIONER

Eksacerbationer er akutte forværringer af KOL; de er oftest udløst af virale infektioner og har markant indflydelse på livskvalitet, prognose og sundhedsøkonomiske omkostninger [18]. Ikke alle patienter med KOL oplever eksacerbationer, men en undergruppe har hyppige forværringer (med to eller flere om året kaldes de frequent exacerbators) [19]. Behandling med henblik på reduktion af eksacerbationer er kun indiceret hos patienter, der har en anamnese med hyppige eksacerbationer eller FEV1 < 50% af forventet, da der hos disse patienter er en stigende hyppighed af eksacerbationer med faldende lungefunktion til følge [20].

Langtidsvirkende bronkodilatatorer reducerer antallet af eksacerbationer formentlig ved at redu-cere den statiske hyperinflation, der under eksacer-bationer forværres på grund af et øget ventilatorisk behov [21]. Evidensen er klart bedst for behandling med tiotropium-bromid og salmeterol, der har været længst tid på markedet.

Tiotropium-bromid er påvist at have større effekt end salmeterol på hyppigheden af eksacerbationer [22], og generelt synes en længere bronkodilatatorisk virkningsvarighed at være forbundet med en større effekt. ICS og roflumilast har antiinflammatorisk virkning, og de forskellige virkningsmekanismer er baggrunden for kombinationsbehandling. ICS anbefales kun anvendt i kombination med LABA. I et nyligt publiceret Cochranereview har man nedvurderet evidensen pga. et stort frafald i alle større langtidsstudier med kombinationsbehandling [23] – en uforståelig nedvurdering i betragtning af, at frafald i disse studier med stor sandsynlighed fører til undervurdering af behandlingseffekten snarere end til overvurdering af den [24]. ICS øger risikoen for pneumoni, men generelt opvejes denne risiko af den gavnlige effekt på eksacerbationer. Roflumilast er en fosfodiesterase-4-hæmmer og skal forbeholdes patienter med FEV1 < 50% af forventet, hyppige eksacerbationer og kronisk bronkitis.

Roflumilast er påvist at have effekt hos patienter, der er i behandling med korttidsvirkende bronkodilatatorer [5], salmeterol [25] og tiotropium-bromid [25], mens der ikke foreligger sammenlignende undersøgelser med ICS. Bivirkninger er hyppigere end ved al inhalationsbehandling og inkluderer nedsat appetit og vægttab, kvalme, abdominalsmerter og diarré. Patienter, der er i roflumilastbehandling, skal følges iht. Sundhedsstyrelsens instruks.

Patienter, der er i gruppe C og har to eller flere eksacerbationer årligt, anbefales behandlet med LABA i kombination med ICS. Øvrige patienter i denne gruppe bør behandles med enten LABA eller LAMA. Patienter, der er i gruppe D, bør påbegynde behandling med LABA + ICS eller LAMA, dels for ikke at overbehandle, dels for bedst muligt at kunne vurdere effekten af lægemidlerne hver for sig. Hos enkelte meget symptomatiske patienter kan man dog begynde med både LABA + ICS og LAMA.

ANDRE BEHANDLINGER

Theophyllin, montelukast, peroral prednisolon og mukolytika har for praktiske formål ingen plads i behandlingen af stabil KOL.

Hos enkelte patienter, der har hyppige eksacerbationer trods rekommanderet behandling, kan man overveje behandling med makrolider [26, 27]. Behandlingen bør foregå i speciallægeregi efter sikring af, at patienten har en god inhalationsteknik og adhærens og efter udelukkelse af komorbiditeter, der kan forveksles med hyppige eksacerbationer, f.eks. betydende bronkiektasier.

OPFØLGNING

For alle patienter er opfølgning vigtig for at vurdere effekten af iværksatte tiltag og/eller behandling og for at kontrollere inhalationsteknik, sikre god adhærens, undgå unødig polyfarmaci og sikre, at der ikke er uhensigtsmæssige bivirkninger. Ved insufficient behandlingsrespons trods god adhærens og inhalationsteknik bør man forsøge med skift af præparat, før der gives tillæg af andet præparat for at sikre mod overmedicinering.

MEDICINSK BEHANDLING AF EKSACERBATION AF KRONISK OBSTRUKTIV LUNGESYGDOM

Mildere forværringer er formentlig meget hyppige og håndteres ofte blot ved brug af korttidsvirkende bronkodilatatorer – og bedre adhærens til den regelrette inhalationsbehandling.

Ved en egentlig eksacerbation (indlæggelseskrævende) forudsættes det, at relevante differentialdiagnoser såsom pneumoni, arytmi, hjerteinsufficiens og pneumothorax er udelukket.

Bronkodilaterende behandling med korttidsvirkende beta2-agonist gives alene eller i kombination med korttidsvirkende antikolinergikum ved behov (initialt gives der sædvanligvis 2-3 maskeinhalationer inden for den første time) [1]. Der er ingen evidens for bedre effekt af behandling med inhalationsmasker end med f.eks. inhalationsaerosol i åndingsbeholder (spacer).

Behandling med systemisk kortikosteroid er påvist at nedsætte varigheden af en eksacerbation, bedre FEV1 og arteriel hypoksæmi samt mindske risikoen for tilbagefald og mindske indlæggelsestiden [28-30]. Anbefalet behandlingsdosis er 0,5 mg prednisolon pr. kg legemsvægt, typisk 37,5 mg prednisolon × 1 dagligt i ti dage med seponering uden aftrapning. Hos den akut medtagne patient kan første dosis eventuelt gives parenteralt, f.eks. som 80 mg glukokortikoid givet intravenøst.

Behandling med antibiotika hos patienter med eksacerbation er kontroversiel [1]. Der er evidens for effekt, når der er kliniske tegn på bakteriel infektion i form af øget dyspnø, øget ekspektoratvolumen og purulens. Endvidere har man i et studie påvist, at patienter, som får ventilatorisk støtte (invasivt eller noninvasivt) uden samtidige antibiotika, har større dødelighed og større risiko for sekundær nosokomiel infektion end patienter, der får samtidige antibiotika. Empirisk antibiotikabehandling er penicillin ved mild KOL og/eller amoxicillin + clavulansyre eller cefuroxim ved moderat og svær KOL, og behandlingen justeres afhængigt af dyrkningssvar. Behandlingslængden er 7-10 dage.

Tromboseprofylakse med lavmolekylært heparin, f.eks. fragmin 2.500-5.000 IE dagligt givet subkutant, anbefales hos patienter med forventet immobilisering i mere end to døgn.

Opfølgning efter eksacerbation

Opfølgning 4-12 uger efter behandling/udskrivelse vil ofte være rimelig og bør indeholde en revurdering af patientens sædvanlige inhalationsmedicin og en vurdering af adhærens til behandling.



KORRESPONDANCE: Jørgen Vestbo, Lungemedicinsk Afdeling J, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5 000 Odense C. E-mail: jvestbo@dadlnet.dk

ANTAGET: 8. februar 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF


Summary

Jørgen Vestbo & Ingrid L. Titlestad:

Medical treatment of COPD

Ugeskr Læger 2013;175:1261-1264

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is treated with bronchodilator and antiinflammatory drugs along with smoking cessation and pulmonary rehabilitation. The pharmacological treatment of COPD is based on the assessment of current symptoms and future risk as first proposed in the GOLD 2011 strategy document. Long-acting bronchodilatators are the cornerstone of treatment of COPD and inhaled drugs are always preferred. Inhaled corticosteroids can be added for reducing exacerbations where also roflumilast has proven efficacy. This review covers recommendations for treating COPD according to the latest recommendations from the Danish Respiratory Society.





  1. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-65.

  2. Appleton S, Poole P, Smith B et al. Long-acting beta2-agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Syst Rev 2006;3:CD001104.

  3. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Syst Rev 2005;2:CD002876.

  1. Yang IA, Fong K, Sim EHA et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Syst Rev 2007;2: CD002991.

  2. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94.

  3. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-8.

  4. Decramer M, Celli B, Kesten S et al and UPLIFT investigators. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1171-8.

  5. Troosters T, Celli B, Lystig T et al on behalf of the UPLIFT investigators. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial. Eur Respir J 2010;36:65-73.

  6. Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.

  7. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B et al on behalf of the TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.

  8. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ et al. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Syst Rev 2007;4:CD003794.

  9. Celli B, Decramer M, Kesten S et al on behalf of the UPLIFT study investigators. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:948-55.

  10. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1997;10:815-21.

  1. Dahl R, Greefhorst LAPM, Nowak D et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:778-84.

  2. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B et al on behalf of the TORCH investigators. Cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: TORCH study results. Thorax 2010;65:719-25.

  3. Celli B, Decramer M, Leimer I et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010;137:20-30.

  4. Singh S, Loke YK, Enright PL et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d3215.

  5. Anzueto A. Impact of exacerbations on COPD. Eur Respir Rev 2010;19:113-8.

  6. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al for the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38.

  7. Jenkins CR, Jones PW, Calverley PMA et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res 2009;10:59.

  8. Wedzicha JA, Decramer M, Seemungal TAR. The role of bronchodilator treatment in the prevention of exacerbations of COPD. Eur Respir J 2012; 40:1545-54.

  9. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T et al and POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364:1093-103.

  10. Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Syst Rev 2012;9:CD006829.