Medicinsk behandling af kolorektalkræft

De fleste danske læger møder i løbet af et år en af de ca. 5.000 patienter med nydiagnosticeret kolorektalkræft eller et af de 30.000 mennesker [1], der har eller har haft sygdommen. Formålet med denne artikel er at give en pragmatisk, dansk status over standardbehandlinger. Desuden vil den nyeste udvikling inden for den medicinsk onkologiske behandling blive beskrevet. Det er håbet, at især patienternes egen læge og andre involverede sygehusspecialer får et indtryk af de forløb, som typiske patienter gennemgår på en onkologisk afdeling. Artiklen vil derfor tage udgangspunkt i tre almindelige forløb: En patient, der får behandling efter operation, en patient, der får medicinsk behandling før operation, og en patient, der er i livsforlængende behandling. Den nyeste udvikling præges dels af forbedrede biomedicinske muligheder, og dels af lægens muligheder for at optimere patientforløbet.

MULTIDISCIPLINÆR TEAMKONFERENCE

Det tilstræbes, at alle tilfælde gennemgås på en multidisciplinær team (MDT)-konference [2, 3] med deltagelse af kolorektalkirurger, patologer, radiologer og onkologer. Ofte vil f.eks. leverkirurger, thoraxkirurger, genetikere og nuklearmedicinere også blive inddraget. Mange tilfælde diskuteres på MDT-konference flere gange – især de patienter, der skal gennemgå metastasekirurgi [4].

PATIENTER, DER ER OPERERET

Ca. 75% af alle patienter med kolorektalkræft har lokaliseret sygdom og kan gennemgå operation som førstebehandling [1]. Efter operationen laves en samlet vurdering af patientens risikofaktorer mhp. at give tilbud om medicinsk tillægsbehandling, adjuverende kemoterapi [3]. Den helt centrale faktor er, om der er lymfeknudemetastasering, sygdommens stadium 3, som
indikerer både større risiko for recidiv og effekt af adjuverende kemoterapi. Andre faktorer indgår også i vurderingen, men selvom de er relateret til recidiv, er der ikke på samme måde påvist effekt af kemoterapi. Disse andre faktorer er tumorer med gennemvækst af tarmens muskellag og enten gennemvækst til peritoneum eller andre organer, akut præsentation eller signetringscelletype. Kemoterapi indebærer en vis risiko, og effekten bliver først tydelig efter mange år. Derfor tilbydes kemoterapi almindeligvis ikke til patienter over 80 år eller til patienter, der er i dårlig almentilstand.

Mange forskellige former for adjuverende kemoterapi er testet i randomiserede forsøg. Der er alene fundet effekt af behandlinger, der indeholder 5-fluorouracil (5-FU). Det kan gives som monoterapi enten som tabletter (capecitabin) eller som infusion. Monoterapi er den foretrukne behandling ved rectumkræft, der er lokaliseret i de nederste 10 cm af tarmen, til patienter over 70 år og ved andre risikofaktorer end lymfeknudemetastasering. Hvis der er lymfeknudemetastasering, har tillæg af intravenøst givet oxaliplatin vist en yderligere positiv effekt på recidiv og overlevelse [5, 6]. Behandlingsvarigheden er som udgangspunkt seks måneder, men nye foreløbige data tyder på, at tre måneders kemoterapi med oxaliplatin er lige så effektiv som seks måneders kemoterapi for patienter med lav risiko – og giver væsentligt færre bivirkninger [7]. For patienter med lymfeknudemetastaser kan effekten beskrives på den måde, at 100 patienter skal gennemgå behandling, for at 10-15 ekstra vil være i live efter fem år [8]. En anden måde at beskrive effekten på er, at behandling med 5-FU udskyder døden godt et år og tillæg af oxaliplatin yderligere knap et halvt år set over de næste ti år fra behandlingsstart [9]. Effekten er mindre for rectumkræft end for colonkræft.

PATIENTER, DER KAN OPERERES
EFTER ONKOLOGISK BEHANDLING

En onkologisk tommelfingerregel lyder, at recidiv og fjernmetastasering af en solid cancer ikke kan kureres. Reglen bliver oftere og oftere udfordret i disse år og heldigvis især inden for kolorektalkræft. Specielt levermetastaser, men også lungemetastaser og spredning til bughinden bliver nu rutinemæssigt vurderet mhp. kurativ operation. Der er mangel på randomiserede studier til at vejlede de fleste behandlingsvalg, men opgørelser tyder på langtidsoverlevelse efter resektion ud over fem år hos op mod 40% [10-12]. De fleste patienter får således recidiv, hvorfor det er vigtigt at selektere de rigtige patienter til intensive forløb og undgå udsigtsløse udredninger og indgreb hos resten. Patienter med små og umiddelbart resektable metastaser vil almindeligvis blive tilbudt operation først. Ved tegn på aggressiv sygdom og hurtig vækst, eller hvis metastaserne kun kan blive teknisk resektable efter størrelsesreduktion, er behandlingsoplægget systemisk kemoterapi. Typisk gives der 3-4 behandlinger over to måneder, før der foretages en ny skanning til vurdering af muligheden for resektion. Efter radikal operation kan der gives adjuverende kemoterapi, afhængigt af om der tidligere i forløbet er givet fuld adjuverende kemoterapi. Alle patienter følges tæt med CT i op til fem år [13], da det mere er reglen end undtagelsen, at recidiver opstår og skal vurderes mhp. muligheden for
resektion eller pallierende, livsforlængende behandling.

PATIENTER, DER ER I LIVSFORLÆNGENDE BEHANDLING

22% [1] af alle kolorektalkræftpatienter har metastatisk stadium 4-sygdom ved diagnosen. Et tilsvarende antal får fjernmetastaser oftest inden for to år fra operationen for primærtumoren. Igen er MDT-konferencen essentiel til afklaring af alle relevante muligheder. Når alle kurative muligheder er udtømte, er den væsentligste modalitet medicinsk kræftbehandling. Standardbehandlingen i Danmark [14] er at give kombinationskemoterapi med irinotecan og 5-FU hver 14. dag, hvor sidstnævnte gives over to dage som hjemmekemoterapi (Tabel 1).

I 40% af tilfældene viser en supplerende mutationsanalyse (RAS/RAF) af tumorcellerne, at tillæg af et antistof, cetuximab eller panitumumab, kan have ekstra effekt [14]. Det gives sammen med kemoterapien hver anden uge. Hjemmekemoterapi forudsætter en central venøs adgang (Figur 1), og valg af antistof forudsætter en mutationsanalyse – begge dele kan være en tidsmæssig udfordring at få gennemført i tiden fra diagnose til behandlingsstart. Typisk fortsætter behandlingen, indtil der ved CT påvises vækst af kræften, dvs. resistens mod kemoterapien, men mange vil vælge at stoppe efter seks måneder. Når der sker udvikling i kræften, er næste behandlingsmulighed kemoterapi med oxaliplatin og 5-FU tillagt antistoffet bevacizumab [14]. Dette regime gives også hver 14. dag over to dage.

Der er lavet mange udmærkede forsøg, hvor ovennævnte stoffer er testet alene, sammen på kryds og tværs, i forskellig varighed og i forskellige administrationsformer. De eventuelle forskelle, der er påvist i livsforlængende effekt, er så små, at der er rig mulighed for at individualisere behandlingen. Ældre patienter, patienter med komorbiditet eller patienter, hvor kræften vokser langsomt, kan foretrække skånsomme behandlinger med et stof frem for flere eller foretrække at få behandlingen i nedsat dosis. Det er også almindeligt at gentage allerede givne behandlinger, hvis der ikke er påvist resistens i et tidligere forløb.

Det er helt centralt sammen med patienterne at afveje effekten målt som livsforlængelse mod ulemper som bivirkninger, hyppighed af fremmøder og risiko for indlæggelser. Der er meget store individuelle forskelle i patientforløbene, og vi ser patienter, der dør inden for uger, mens enkelte med samme udgangspunkt lever i årevis uden betydende indskrænkninger. Givet ydmygheden over for denne grundlæggende variation er det alligevel værdifuldt i den løbende forventningsafstemning med patienten at supplere med, at medianoverlevelsen er et halvt år uden behandling, et år med 5-FU alene og et par år med kombinationskemoterapi og antistoffer. Effekten er størst af førstelinjebehandling, mindre ved andenlinjebehandling og yderst tvivlsom ved senere linjer af behandlinger. Nogle undergrupper som f.eks. patienter med venstresidig colonkræft har en endnu bedre overlevelse.

PATIENTFORLØBET

Den store udfordring kommer, når den biomedicinske viden skal individualiseres og bidrage til et ordentligt samlet forløb for patienten. Der er endnu ikke megen dansk forskning på området, men tværgående retningslinjer og erfaringer peger i retning af, at MDT-samarbejdet på sygehuset er vigtigt [15]. Andre kolleger på sygehuset kommer jævnligt i kontakt med patienter med kolorektalkræft, når der skal lægges stent i tarm eller galdeveje, tømmes ascites, gives specialiseret palliativ behandling eller tages hånd om komorbiditeter, bivirkninger eller senfølger. Specielt skal fremhæves betydningen af kardiologiske sygdomme, hvor kræften i sig selv og 5-FU er væsentlige risikofaktorer [16].

I det medicinske kræftbehandlingsforløb skal det også klart defineres, hvornår der foretages vurdering af behovet for rehabilitering og opfølgning [13, 17]. Det vil naturligt ligge ved afslutningen af adjuverende kemoterapi eller ved afslutningen af første regime for metastatisk sygdom. I første tilfælde er fokus på livet efter kræft, mens formen for patienten med metastatisk sygdom bør være advance care planning [18]. Generelt anbefales både tidlig og sen palliativ indsats, og samarbejdet med det nære, primære sundhedsvæsen hos egen læge og i kommunen er afgørende for patienterne [19].

UDVIKLINGSOMRÅDER

Holdningen til medicinsk behandling af kolorektalkræft er under stadig udvikling. Engang var målet at bevirke svind af kræften, så blev formålet øget og forlænget overlevelse, og nu står vi over for et skifte til værdibaseret behandling [20]; patienternes værdier vel at mærke (Tabel 2). En måde at opnå dette på er ved fælles beslutningstagning. Det indebærer en metode til patientcentreret kommunikation, hvor lægen ikke bare tager sygdommens status, komorbiditet og den kliniske tilstand i betragtning, men også patientens ønsker og værdier. Det skal føre til de relevante behandlingsforslag, der bedst inddrager alle disse aspekter. Patienterne inddrages i et delt ansvar for det endelige valg [21].

I direkte forlængelse af den patientcentrerede tilgang kommer den personlige medicin; den individuelt tilrettede behandling. Biomedicinsk er der mange ganske lovende opdagelser på vej til klinikken. Allerede nu kan vi på baggrund af bl.a. molekylærbiologien og anatomien forfine vurderingen af prognose og chancen for effekt af en behandling. Defekter i mismatch repair-
systemet, mutationer i RAS/BRAF og anatomisk lokalisation i højre eller venstre side af colon [22] er eksempler på sådanne faktorer. Analysemetoderne bliver til stadighed mere sensitive, og de første undersøgelser tyder på, at man ved hjælp af tumorspecifikke mutationer fundet i DNA fra en blodprøve kan ikke bare forudsige tilbagefald af kolorektalkræft, men også afspejle behandlingseffekten [23].

Opfattelsen af kolorektalkræft ændrer sig fra at være mere mekanistisk til mere systemisk og biologisk. Det betyder, at man nu afprøver, om tidlig kemoterapi er en fordel frem for straks at operere. Der er foreløbige data inden for colonkræft [24, 25], og et dansk forsøg er på vej inden for rectumkræft [26].

Kun en enkelt ny medicinsk behandling med overbevisende effekt er på trapperne inden for en overskuelig fremtid, og det er immunterapi til patienter, hvis tumorer har defekter i mismatch repair-systemet [27, 28]. Defekterne findes enten som længdemutationer i tumor-DNA (mikrosatellitinstabilitet) eller ved immunhistokemisk manglende ekspression af MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6 og er karakteristisk for 15-20% af alle tumorer, der er opstået i tarmen. I første omgang bliver behandlingen relevant for patienter med dissemineret sygdom, og i det stadium har blot 5% mismatch repair-defekter.

KONKLUSIONER

Patienter med kolorektalkræft kan have gavn af medicinsk onkologisk behandling efter operation, før operation for udbredt sygdom og i livsforlængende øjemed. Det er vigtigt for patientens andre læger, at de har et indblik i behandlingsformålet og -forløbet. Derved sikres integrationen med andre behandlinger og rehabilitering, opfølgning, advance care planning og palliativ indsats. Udviklingen går mod personlig medicin, hvor ny biomedicinsk viden anvendes individuelt i overensstemmelse med patientens værdier og til at opfylde afstemte mål.

Korrespondance: Lars Henrik Jensen.
E-mail: lars.henrik.jensen@rsyd.dk

Antaget: 26. juni 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. november 2018

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk