Medicinsk behandling af patienter med primær hyperparathyroidisme

Primær hyperparathyroidisme (PHPT) er forbundet med en række organrelaterede komplikationer, som omfatter 1) osteoporose og frakturer, 2) øget tendens til arteriosklerose og deraf følgende kardiovaskulære komplikationer, der er knyttet til det øgede parathyroideahormon (PTH) og hyperkalkæmien samt den øgede forekomst af hypertension, 3) nyresten, 4) ulcussygdom og 5) sjældnere komplikationer (akut pancreatitis, diabetes mellitus etc.).

Operation er den foretrukne behandling, da der er effekt på hyperkalkæmiske symptomer samt frakturrisiko, knoglemineraltæthed og risiko for ulcussygdom [1]. Der er dog nogle patienter, der ikke kan opereres eller som fravælger operation, ligesom nogle komplikationer ikke responderer tilstrækkeligt på operation.

Denne oversigt retter sig mod de komplikationer til PHPT, der med fordel kan behandles medicinsk, også selv om der gennemføres operation.

Medicinsk behandling
Sænkning af serumcalcium

Serumcalcium kan ud over ved rigelig væskeindtagelse sænkes ved specifik medicinsk behandling.

Modulation af calcium-sensing receptoren

Ved stimulation af calcium-sensing receptoren (CaSR) opfattes serumcalcium som værende højere, end det egentligt er. Sekretionen af PTH fra glandulae parathyroideae sænkes derfor, hvilket fører til et fald i serumcalcium [2]. Der findes flere farmaka, der stimulerer CaSR, men det eneste markedsførte er cinacalcet, som hurtigt og vedvarende sænker serumcalcium [2]. Urincalciumudskillelsen falder ikke, og der kan derfor næppe forventes effekt på forekomsten af nyresten [3]. Det skal bemærkes, at de eneste to eksisterende randomiserede kontrollerede studier alene har omhandlet patienter med meget mild PHPT (n = 22, baseline- serumcalcium 2,65 mmol/l i de aktivt behandlede grupper og 2,60 mmol/l i placebogruppen [3] og n = 78, baseline- serumcalcium 2,68 ± 0,1 mmol/l hos både cinacalcet- og placebobehandlede, normalværdi 2,10-2,58 mmol/l [2]). I studiet med længst varighed (52 uger) opnåede 73% af de cinacalcet-behandlede normocalcæmi mod 5% af de placebobehandlede [2]. Selv om PTH og serumcalcium hurtigt falder ved brug af cinacalcet ved PHPT, er der endnu ikke dokumenteret effekt for kliniske endepunkter som knoglemineraltæthed, frakturer, nyresten, blodtryk, hyperkalkæmiske symptomer eller livskvalitet. Specielt synes knoglemineraltætheden at være uændret ved brug af cinacalcet over et år hos patienter med PHPT (n = 78) [2]. Den endelige indikation for cinacalcetbehandling er derfor uafklaret. I Danmark er cinacalcet aktuelt godkendt til behandling af PHPT, hvor der ville være indikation for paratyroidektomi på grundlag af serumcalciumniveauerne, men hvor paratyroidektomi ikke er klinisk muligt eller er kontraindiceret.

Indtil videre har omkostningseffektivitetsberegninger vist, at operation er væsentligt mere omkostningseffektivt end medicinsk behandling med cinacalcet [4] ved asymptomatisk primær hyperparathyroidisme, idet operation kostede 313 US$ pr. kvalitetsjusteret leveår (QALY), der blev vundet mod 11.362 US$ pr. QALY for cinacalcet. Kun hvis prisen for cinacalcet faldt fra 7.406 US$ pr. år til 221 US$ pr. år, ville cinacalcet blive omkostningseffektivt [4]. Under danske forhold koster en operation for primær hyperparathyroidisme ca. 36.000 kr. (diagnoserelateret grupperings (DRG)-takst 2008), hvorefter over 95% opnår normocalcæmi, mens cinacalcet 30 mg daglig koster ca. 25,000 for et års behandling, og denne behandling må forventes at være livslang. Det må derfor anses for rimeligt, at generel behandling af patienter med PHPT med cinacalcet ikke kommer på tale foreløbig. I et lille observationelt studie med fire patienter efter fejlslagen operation for primær hyperparathyroidisme opnåede alle normocalcæmi efter 3-12 måneder [5]. Et andet mindre observationelt studie rapporterede, at tre af seks patienter med symptomer oplevede subjektiv bedring efter start af cinacalcet (to havde bedring af symptomer fra centralnervesystemet og en bedring af muskuloskeletale symptomer) [6]. Cinacalcet kan derfor have en plads til:

1. At sænke serumcalcium præoperativt hos patienter med svær symptomgivende hyperparathyroid hyperkalkæmi (hyperkalkæmisk krise).

2. At reducere serumcalcium hos patienter, der ikke kan opereres på grund af operativ risiko. Denne gruppe er dog efterhånden meget lille på grund af bedre præoperativ lokalisation af adenomer og de operative fremskridt (Figur 1 ).

3. At reducere serumcalcium hos patienter, som trods optimal lokalisationsdiagnostik og kirurgisk behandling ikke har kunnet radikalopereres.

Da der endnu ikke er dokumenteret effekt på andre endepunkter end serumcalcium og serum-PTH ved brug af cinacalcet, er der plads til yderligere medicinsk behandling hos patienter, der ikke kan opereres. Disse lægemidler omtales nedenfor.

Antiresorptive farmaka

Antiresorptive farmaka kan sænke serumcalcium ved i begrænset omfang at reducere effluksen af calcium fra skelettet [7]. Der foreligger mindre ukontrollerede undersøgelser over effekten på serumcalcium for østrogener, orale kontraceptiva, og raloxifen hos kvinder [7]. Der foreligger evidens fra randomiserede kontrollerede studier og observationelle studier over effekten af bisfosfonater med et fald i serumcalcium og i de fleste studier en stigning i knoglemineraltætheden i ryg og hofte, mens effekten på underarmen har været mere variabel [7]. Studierne er dog små og med en followup-tid på maksimalt to år [7]. I nogle serier er der set en stigning i PTH som et kompensatorisk fænomen på grund af det faldende serumcalcium [7]. Effekten af antiresorptive farmaka på serumcalcium aftager muligvis over tid, men langtidsstudier foreligger ikke [7].

En mulighed for at undgå den kompensatoriske stigning i PTH kunne være at kombinere bisfosfonat med cinacalcet, men der foreligger dog ikke studier over effekten af sådan behandling.

Infusion af bisfosfonater med regelmæssige mellemrum kan bruges til at kontrollere et meget højt serumcalcium hos patienter med inoperabel parathyroidea-cancer eller hos de patienter, der ikke kan opereres for primær hyperparathyroidisme. Der foreligger kun enkeltcases og små caseserier på området.

Hypertensio arterialis

Kontinuerlig infusion af PTH giver anledning til en blodtryksstigning hos i øvrigt raske. PTH er også højere hos patienter med essentiel hypertension end hos normotensive, formentlig på grund af et øget renalt calciumtab. Operativ behandling af PHPT synes ikke at normalisere blodtrykket [8], selv om nogle af komplikationerne til hypertension såsom venstre ventrikelhypertrofi regredierer.

Der foreligger ikke studier over, hvornår blodtrykket bør behandles hos patienter med PHPT, ligesom der ikke foreligger studier over optimalt valg af antihypertensive lægemidler ved hypertension. Thiazid-diuretika bør dog formentlig ikke være førstevalg, da de giver anledning til yderligere hyper-kalkæmi ved at reducere det renale kalktab. Andre typer af diuretika giver ikke hyperkalkæmi, men kan forværre dehydreringen hos patienter, der er dehydrerede på grund af hyperkalkæmien.

Ulcussygdom

Operation for PHPT er vist at sænke hyppigheden af gastrointestinale ulcera [1]. Operation er derfor den foretrukne metode til forebyggelse af ulcussygdom. I de tilfælde, hvor operation ikke er mulig, kan langtidsbehandling med syrereducerende lægemidler komme på tale. Ved brug af protonpumpe-hæmmere skal man være opmærksom på, at disse muligvis på grund af reduceret calciumabsorption fra ventriklen i sig selv kan være forbundet med en øget frakturrisiko. Det er dog ikke klart, om dette er af praktisk betydning hos patienter med PHPT.

Knoglemineraltæthed

Operation er vist at være mere effektiv end behandling med bisfosfonat til at øge knoglemineraltætheden [9]. Der foreligger dog kun et meget lille studie [9], og forsøg hvor operativ behandling sammenlignes med højpotente intravenøse bisfosfonater foreligger ikke.

Bisfosfonater kan bruges til at øge knoglemineraltætheden og reducere frakturrisikoen hos patienter med PHPT, der ikke kan opereres, eller hos hvem stigningen i knoglemineraltæthed efter kirurgi ikke vurderes til at være tilstrækkelig. Bisfosfonaterne bruges efter vanlige retningslinjer for osteoporose og i de sædvanlige doser. Der foreligger desuden en lille serie med positiv effekt af raloxifen på knoglemineraltætheden. Bisfosfonater kan overvejes brugt i kombination med cinacalcet til at øge knoglemineraltætheden og sænke serumcalcium. Der foreligger dog ikke evidens for effekt af denne kombination.

Brug af calciumtilskud ved PHPT giver sjældent anledning til betydende forværring af hyperkalkæmien, da der er tale om en ligevægtshyperkalkæmi med øget kalktab i urinen. Et calciumtilskud kan muligvis forværre risikoen for nyresten.

Vitamin D

PTH øger omdannelsen af 25-hydroxyvitamin D (25OHD) til 1,25-dihydroxy-vitamin D ved at aktivere 1-alfa-hydroxylasen. Det forhøjede 1,25-dihydroxy-vitamin D øger kataboliseringen af 25OHD ved stimulere 24-hydroxylasen. Lav 25OHD ses derfor ofte ved PHPT. Tilførsel af store doser vitamin D er ved primær hyperparathyroidisme vist at sænke PTH uden at øge serumcalcium [10]. Der kan også ses en lille stigning i knoglemineraltætheden. Behandling med aktiveret vitamin D (1-alpha-hydroxyleret vitamin D) er vist at sænke blodtrykket, men at øge serumcalcium let. Vitamin D-tilskud anbefales derfor af mange - især ved lavt 25OHD samt højt blodtryk.

Peter Vestergaard, Osteoporoseklinikken, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus THG, DK-8000 Århus C. E-mail: p-vest@post4.tele.dk

Antaget: 30. november 2008

Interessekonflikter: Ingen