Medicinsk behandling af tidlig brystkræft

Medicinsk behandling af tidlig brystkræft omfatter en bred vifte af behandlinger: kemo- og immunterapi, endokrin terapi samt behandlinger med henholdsvis human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-rettede antistoffer, antistof-lægemiddel-konjugater og bisfosfonat. Internationalt anvendes desuden cyklinkinasehæmmere (CDK4/6i) og poly-ADP-ribose-polymerasehæmmere (PARPi).

Brystkræft kan inddeles i flere subtyper med udgangspunkt i udtryk af østrogenreceptor (ER) og HER2 i tumorcellerne og genekspressionsprofiler f.eks. Prediction Analysis of Microarray 50 (PAM50) (Figur 1 A). Behandlingsvalg afhænger af subtype, individuel risikostratificering (Tabel 1) og komorbiditet, hvor effekten af behandlingen skal afvejes over for den samlede bivirkningstyngde, som behandlingen medfører. Patientens præferencer inddrages, inden der træffes en fælles beslutning om behandling.

Alle patienter med tidlig brystkræft gennemgås på multidisciplinære konferencer, og anbefaling om behandling følger de danske retningslinjer, der kan tilgås via Danish Breast Cancer Cooperative Groups (DBCG) hjemmeside [1].

I Danmark får ca. 4.800 kvinder om året konstateret tidlig brystkræft. En lille gruppe af de kvinder, der opereres for brystkræft, vil have en særdeles god prognose med en alderssvarende dødelighed og en risiko for recidiv < 10% efter ti år. Der er tale om ca. 240 kvinder om året svarende til ca. 6% af det samlede antal patienter [2], og de anbefales ikke adjuverende medicinsk behandling. De øvrige patienter med tidlig brystkræft anbefales (neo)adjuverende medicinsk behandling med det formål at mindske risikoen for tilbagefald og forbedre overlevelsen. Anbefaling om endokrin terapi gælder for ca. 3.200 patienter om året, mens det for kemoterapi, immunterapi og HER2-rettet behandling gælder for ca. 2.200 patienter om året.

Adjuverende medicinsk behandling gives postoperativt. Neoadjuverende behandling gives præoperativt og blev oprindelig indført med det formål at gøre inoperabel/lokal fremskreden brystkræft operabel. Præoperativ behandling finder i stigende omfang anvendelse også til patienter med primært operabel sygdom, især ved HER2+ og ER– (dvs. ER < 1%), HER2normal sygdom, da det muliggør individualiseret adjuverende behandling afhængig af respons på præoperativ behandling og downstaging med mulighed for mindsket kirurgisk indgreb.

ØSTROGENRECEPTORPOSITIV, HER2NORMAL BRYSTKRÆFT

Endokrin behandling

Alle patienter med ER+ (dvs. ER ≥ 10% eller ER: 1-9% med luminal A/B-subtype) sygdom, der ikke tilhører lavrisikogruppen, tilbydes som udgangspunkt endokrin behandling. Hos patienter, hvor tumor har lavt udtryk af ER: 1-9%, foretages molekylær subtypebestemmelse. Hvis tumor er nonluminal (Tabel 1), anbefales ikke endokrin behandling.

Præ- og perimenopausale patienter anbefales tamoxifen i fem år, som giver en absolut reduktion i risikoen for tilbagefald på 12% og en relativ reduktion af brystkræftspecifik mortalitet på 30% ved 15-årsopfølgning samt 38% relativ risiko-reduktion for kontralateral brystkræft [3]. Patienter med lymfeknudepositiv brystkræft uden tilbagefald efter fem år anbefales forlænget endokrin behandling til i alt ti år [4]. Patienter, som bliver postmenopausale under den endokrine behandling, kan skifte til behandling med aromatasehæmmer i fem år.

Præmenopausale kvinder under 35 år anbefales behandling med exemestan og en gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-analog i fem år. Præmenopausale kvinder i alderen 35-40 år med tumor > 2 cm eller malignitetsgrad 3, alternativt lymfeknudepositiv sygdom, anbefales ligeledes behandling med exemestan og en GnRH-analog i fem år.

Postmenopausale kvinder anbefales behandling med en aromatasehæmmer i fem år. Aromatasehæmmere reducerer dødeligheden med yderligere 15% sammenlignet med tamoxifen ved tiårsfollowup [5].

Kemoterapi

Patienter med øget dødelighed trods endokrin behandling anbefales adjuverende kemoterapi, der nedsætter risikoen for brystkræftspecifik mortalitet med ca. en tredjedel [6]. Der anvendes 6-8 serier kombinationskemoterapi med taxan og antracyclin/cyclophosphamid givet sekventielt eller antracyclinfrit regime med taxan og cyclophosphamid [1, 7]. Antracyclin/cyclophosphamid gives fortrinsvis som dose-dense kemoterapi, dvs. med kortere interval mellem behandlingerne (14 dage i stedet for 21 dage), da det mindsker risiko for recidiv og død [8]. Det samlede forløb med kemoterapi strækker sig over 18-24 uger.

Prognostisk Score Indeks-score [9] (Figur 1 B) og molekylær subtypebestemmelse (Figur 1 A) anvendes til at identificere postmenopausale patienter, som ikke har gavn af adjuverende kemoterapi, og dermed kan behandlingen deeskaleres for ca. 200 patienter årligt [10].

Neoadjuverende behandling med otte serier antracyclin/cyclophosphamid og taxanbaseret kemoterapi anbefales til patienter med lokalt fremskreden sygdom (T0-3N2M0 og T3N0-2M0) (Tabel 2). Til operable patienter, som under alle omstændigheder anbefales kemoterapi, kan neoadjuverende behandling anvendes, hvis det skønnes at gavne patienten, f.eks. med mulighed for at konvertere mastektomi til brystbevarende operation. Neoadjuverende kemoterapi gives over en periode på 20-24 uger.

Til præmenopausale kvinder med ønske om fremtidig graviditet kan der gives en GnRH-analog under kemoterapi i ægbeskyttende øjemed [11].

Behandling med cyklinkinasehæmmere 4/6

CDK4/6i har vist overbevisende resultater i behandlingen af metastatisk ER+, HER2normal brystkræft med forbedring af progressionsfri overlevelse og overall survival (OS) [12].

Flere studier har undersøgt tillæg af CDK4/6i til endokrin standardbehandling af tidlig brystkræft hos patienter med høj risiko for tilbagefald [13-15]. To års adjuverende behandling med abemaciclib er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i USA og European Medicines Agency (EMA) på baggrund af data fra MonarchE-studiet, hvor tillæg af abemaciclib øgede invasive disease-free survival (IDFS) signifikant fra 79,4% til 85,8%, mens data for OS fortsat er umodne, og indtil videre er der ingen forbedring af OS [13]. Medicinrådet anbefaler ikke brug af adjuverende abemaciclib på grund af de umodne data for OS og risiko for alvorlige bivirkninger.

HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-POSITIV BRYSTKRÆFT

Alle patienter med tidlig, HER2+ brystkræft anbefales HER2-rettet behandling i kombination med kemoterapi. Behandling med monoklonale antistoffer og antistof-lægemiddel-konjugater rettet mod HER2 har forbedret prognosen væsentligt for patienter med tidlig, HER2+ brystkræft. Tillæg af trastuzumab til kemoterapi mindsker signifikant den relative risiko for recidiv og død med > 30% [16]. Det samlede behandlingsforløb med kemoterapi og HER2-rettet behandling strækker sig over ca. 12 måneder.

Patienter, der primært opereres, anbefales adjuverende behandling med otte serier antracyclin/cyclophosphamid og taxanbaseret kemoterapi samt HER2-rettet behandling med trastuzumab eller et deeskaleret regime med fire serier paclitaxel og 17 serier trastuzumab [17, 18] jf. Tabel 1.

Til patienter med T > 20 mm og/eller spredning til lokoregionale lymfeknuder eller lokalt fremskreden sygdom anbefales som standard neoadjuverende behandling med otte serier antracyclin/cyclophosphamid og taxanbaseret kemoterapi samt dobbelt HER2-rettet behandling med trastuzumab og pertuzumab. Samme behandling kan tilbydes patienter med T > 10 mm, hvis det skønnes, at præoperativ behandling er gunstig for patienten.

Komplet patologisk respons (pCR), hvor der ikke findes resttumor i bryst eller lymfeknuder, ses hos ca. 60% af patienterne og er associeret med særdeles gunstig prognose. Ved pCR gives adjuverende trastuzumab til i alt 17 serier. Ved non-pCR erstattes adjuverende trastuzumab med antistof-lægemiddel-konjugatet trastuzumab emtansin (TDM-1). Ved at udskifte trastuzumab med TDM-1 opnås forbedret IDFS (88,3% vs. 77,0%) [19].

ØSTROGENRECEPTORNEGATIV, HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-NORMAL BRYSTKRÆFT

Patienter med T1N0-sygdom opereres primært og anbefales postoperativ, adjuverende behandling med otte serier antracyclin/cyclophosphamid og taxanbaseret kemoterapi, mens patienter med minimum T2-sygdom og/eller lymfeknudeinvolvering anbefales neoadjuverende behandling med samme kemoterapi og tillæg af carboplatin. Carboplatin øger sandsynligheden for pCR, men øger også risikoen for hæmatologiske bivirkninger [20, 21]. pCR ses hos 40-50% af patienterne, og det prædikterer outcome, så de patienter, der opnår pCR, har betydeligt bedre event-free survival end patienter med non-pCR (hazard ratio = 0,25; 95% konfidens-interval: 0,18-0,34) [22].

For patienter med non-pCR forbedrer adjuverende, postoperativ behandling med otte serier capecitabin såvel IDFS (69,8% vs. 56,1%) som OS (78,8% vs. 70,3%) [23].

Immunterapi til østrogenreceptornegativ, human epidermal growth factor receptor 2-normal brystkræft

Kombinationsbehandling med programmed death ligand 1 (PD1/PDL1)-rettede antistoffer og kemoterapi anvendes til førstelinjebehandling af metastatisk PDL1+, ER–, HER2normal brystkræft [24]. Neo- og adjuverende behandling med PD1-antistoffet pembrolizumab i tillæg til neoadjuverende kemoterapi øger pCR med en absolut forskel på 7,2% (63,4% vs. 56,2%) [25] og event-free survival (84,5% vs. 76,8%) [26] til fordel for pembrolizumab. Effekten er – i modsætning til resultaterne fra metastatisk sygdom – uafhængig af PDL1-status. Risikoen for immunrelaterede bivirkninger, herunder kroniske og/eller livstruende bivirkninger, skal overvejes nøje – i særdeleshed i et (neo)adjuverende forløb, hvor behandling gives med helbredende sigte og forudsætter grundig information af patienten. Hvorvidt patienter med non-pCR skal tilbydes capecitabin eller pembrolizumab eller behandling med begge lægemidler er aktuelt uafklaret.

Behandling med poly-ADP-ribose-polymerasehæmmere

PARPi er godkendt af FDA og EMA til behandling af metastatisk, HER2normal brystkræft hos patienter med patogene, germ-line BRCA1/BRCA2-mutationer [24]. Effekten af PARPi som adjuverende behandling er undersøgt i OlympiA-studiet, hvor patienter med høj risiko for recidiv efter kemoterapi og eventuel strålebehandling blev randomiseret til et års behandling med olaparib vs. placebo [27]. Behandling med olaparib forbedrede ved 3,5-årsopfølgning OS (90% vs. 86%), IDFS (83% vs. 75%) og distant disease-free survival (87% vs. 79%) [28]. Behandling med adjuverende olaparib er godkendt af FDA og EMA og er aktuelt under behandling i Medicinrådet. Der er aktuelt ikke data, der belyser effekten af kombinationsbehandling med immunterapi og PARPi som adjuverende behandling til patienter med germ-line BRCA1/BRCA2-mutationer og ER–, HER2normal brystkræft.

Behandling med bisfosfonat

Behandling med bisfosfonat til postmenopausale kvinder og præmenopausale kvinder i ovariel suppression (ca. 2.500 patienter årligt) medfører 28% relativ reduktion i risiko for recidiv i knogler samt 18% relativ reduktion i brystkræftspecifik mortalitet [29]. Effekten er uafhængig af blandt andet ER-status og behandling med kemoterapi. Der anbefales behandling med zoledronsyre 4 mg i.v. hver sjette måned i tre år.

SPECIELLE SITUATIONER

Gravide
I Danmark får kun 20-25 gravide kvinder om året konstateret brystkræft. Behandlingen er samlet på Aarhus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Rigshospitalet og foregår i tæt samarbejde med obstetrikere og øvrige samarbejdspartnere.

Mænd
Brystkræft hos mænd er også sjælden – der diagnosticeres under 50 nye tilfælde om året i Danmark. Behandling af tidlig brystkræft hos mænd følger generelt de samme anbefalinger som ovenfor beskrevet. Dog anvendes fortrinsvis tamoxifen frem for aromatasehæmmere som endokrin behandling [12].

KONKLUSION

Mere end 90% af de patienter, der i dag får konstateret tidlig brystkræft, får (neo)adjuverende behandling for at mindske risiko for recidiv og død af brystkræft. Behandling kan omfatte kemo- og immunterapi, endokrin terapi, HER2-rettede antistoffer, antistof-lægemiddel-konjugater, GnRH-analoger og bisfosfonat afhængig af den enkelte patients risikoprofil, komorbiditet og præferencer.

Det er i dag muligt at deeskalere den adjuverende behandling for udvalgte patienter, ligesom brug af neoadjuverende behandling muliggør responsguidet, adjuverende behandling efter operation. Aktuelle og kommende kliniske studier sigter mod at øge effekten af den (neo)adjuverende behandling ved at afprøve nye lægemidler eller nye kombinationer af eksisterende lægemidler. Den neoadjuverende platform giver også en unik mulighed for at søge efter prædiktive biomarkører, der kan sikre en endnu højere grad af individualiseret behandling tilpasset den enkelte patient og tumorprofil.

Danmark deltager i internationale studier omkring nye lægemidler og understøttende behandling. Derudover har DBCG siden grundlæggelsen i 1976 selv eller i samarbejde med andre initieret nationale/internationale protokoller med henblik på at optimere den (neo)adjuverende behandling. Aktuelle studier er beskrevet i Tabel 3 og på DBCG’s hjemmeside.