Cannabisplanten Cannabis sativa er en etårig, hårdfør plante, som stort set kan gro overalt. Cannabis har i årtusinder været anvendt som nytte- og lægeplante og som rusmiddel. I disse år ses der en stigende interesse for cannabis til medicinsk brug. Folketinget indgik i 2016 en aftale om etablering af en fireårig forsøgsordning for medicinsk behandling med cannabis [1]. Forsøgsordningen skal etableres ved lov i 2017 og træde i kraft fra 2018. Lægemiddelstyrelsen anbefaler, at børn og unge under 18 år ikke behandles med medicinsk cannabis.

Vi oplever, at forældre i stigende grad enten efterspørger medicinsk cannabis eller selv behandler deres børn med cannabis, især børn med epilepsi eller kræft. Herved opstår et klinisk og etisk dilemma i forhold til barnet og familien. Ligeledes kriminaliseres forældrene, da besiddelse af ikkelægeordineret cannabis iht. narkotikalovgivningen er forbudt.

I denne artikel gennemgås den sparsomme videnskabelige litteratur om medicinsk cannabis til børn og unge. Vi beskriver mulige indikationer samt bekymringer for anvendelse af cannabinoider til børn og unge.

DET ENDOGENE CANNABINOIDSYSTEM
OG CANNABINOIDER

Det endogene cannabinoidsystem ligner det endogene opioidsystem, dvs. endogene (anandamid og 2-arakidonylglycerol) og eksogene cannabinoider er agonister til de samme receptorer [2]. Der er identificeret to receptorer i cannabinoidsystemet: CB1- og CB2-receptorer. CB1-receptorer er lokaliseret i det centrale (overvejende i den præfrontale cortex, hippocampus og cerebellum) og i det perifere nervesystem [3]. Aktivering af CB1-receptorer hæmmer udskillelsen af
neurotransmittere, f.eks. dopamin. CB2-receptorer er lokaliseret i B-lymfocytter og natural killer cells med betydning for immunsystemet [4]. Eksogene cannabinoider kan fremstilles farmaceutisk (syntetisk) eller udvindes af cannabisplanten (botanisk). Der findes mere end 100 forskellige eksogene cannabinoider, hvor Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) i medicinske sammenhænge er de vigtigste. THC bindes til både CB1- og CB2-receptorer. THC har en psykoaktiv effekt og er primært årsag til rusmiddeleffekten. CBD har muligvis angstdæmpende og antipsykotisk effekt og betragtes som modulator af det endogene cannabinoidsystem [5].

Botanisk cannabis kan indtages ved rygning, fordampning og oralt. Biotilgængeligheden af THC ved rygning og fordampning er 10-25%, og maksimalkoncentration i blodet nås efter få minutter [6].
Førstepassagemetabolisme i leveren reducerer biotilgængeligheden til 2-20% ved oralt THC og CBD, og maksimalkoncentration nås efter 30-60 minutter [6]. THC og CBD omsættes via leverens cytokrom P450-system [7]. Både THC og CBD hæmmer cytokrom P450 type 3A4, som indgår i omsætningen af mange lægemidler [6, 7].

CANNABINOIDER I MEDICINSK BEHANDLING
AF BØRN OG UNGE

Medicinsk cannabis er enten ekstrakter fra selve cannabisplanten eller syntetisk fremstillet cannabis. Det eneste godkendte cannabisderiverede lægemiddel i Danmark er mundhulespray Sativex, som indeholder THC og CBD og er baseret på et ekstrakt af cannabisplanten (Tabel 1). De syntetiske cannabinoider (Marinol og Nabilone) kan anvendes efter udleveringtilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Kapsler og dråber, som indeholder plantederiveret THC og CBD, kan også ordineres magistrelt, dvs. fremstilles på et apotek efter en læges anvisning.

Kun få kliniske studier har belyst effekten af behandling af voksne med cannabinoider [8], og først for nylig er et pædiatrisk randomiseret klinisk studie publiceret [9]. For en detaljeret gennemgang af tilgængelig evidens om effekter af medicinsk cannabis henvises til en nylig amerikansk rapport udarbejdet af National Institutes of Health [10]. I rapporten fastslås, at der hos voksne er nogen evidens for, at cannabis har effekt på kroniske smerter, kvalme og opkastning som følge af kemoterapi samt spasticitet ved dissemineret sklerose. Samtidig efterlyses der i rapporten studier til belysning af effekten sammenlignet med markedsførte lægemidler og til belysning af de negative effekter på både kort og lang sigt. I det følgende gennemgås evidensen for cannabis’ positive og negative effekter med udgangspunkt i en pædiatrisk population.

Epilepsi

Dyreforsøg har vist en antikonvulsiv effekt af CBD, men en konvulsiv påvirkning af THC [11].

I et retrospektivt studie af 119 børn og unge i alderen fra en måned til 18 år med svær epilepsi havde 24% af børnene mindst 50% anfaldsreduktion ved behandling med oralt cannabisekstrakt igennem knap et år (spændvidde: 0,3–57 mdr.) [12]. I alt 84 (71%) af patienterne stoppede behandlingen før afslutning af studiet pga. bivirkninger eller manglende effekt. Et åbent studie af 214 patienter i alderen 1-30 år med svær epilepsi (33 og 31 patienter med henholdsvis Dravets og Lennox-Gastauts syndrom) viste tilsvarende anfaldsreduktion ved behandling med CBD [13]. Bivirkningerne blev opgjort blandt 162 af de inkluderede patienter, og 79% rapporterede hændelser i form af somnolens (n = 41), nedsat appetit (n = 31), diarré (n = 31), fatigue
(n = 21) og kramper (n = 18); 20 patienter havde alvorlige hændelser, hyppigst status epilepticus [13].
I et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie med 120 børn og unge (medianalder 9,2 år) med Dravets syndrom havde gruppen af patienter, som blev behandlet med CBD i tre måneder, signifikant færre anfald, men også flere bivirkninger i form af somnolens, diarré, nedsat appetit og påvirkede leverenzymer [9].

Epilepsihospitalet Filadelfia har siden januar 2017 behandlet udvalgte børn med Dravets og Lennox-Gastauts syndrom med CBD.

Kræft

I Danmark diagnosticeres der årligt kræft hos 180-200 børn og unge under 18 år. Da fire ud af fem helbredes, er der stort fokus på at begrænse senfølger af sygdommen og behandlingen.

In vitro-studier og dyreforsøg med cellelinjer fra både voksen- og barnealderens kræftformer har vist antiproliferative, antiangiogenetiske og apoptotiske effekter af cannabinoider [14-16]. Resultaterne er dog ikke entydige, idet der i enkelte in vitro-studier er fundet en bifasisk effekt af THC på kræftceller, hvor en lav og en høj THC-koncentration førte til hhv. øget og nedsat proliferation af maligne celler [17]. Der er endnu ikke publiceret kliniske studier af cannabinoiders effekt på kræft hos hverken voksne eller børn. Som ved alle øvrige lægemidler bør sådanne forsøg normalt først gennemføres hos voksne før de gennemføres hos børn og unge, som ikke selv kan afgive informeret samtykke til forsøgsbehandling.

Cannabis kan overvejes som en del af støttebehandlingen ved behandlingsrefraktær kemoterapiinduceret kvalme og opkastning. I et Cochraneregisterstudie af 23 randomiserede kliniske studier med voksne fandt man, at THC er effektivt som antiemetisk behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning [18]. Alle inkluderede studier var dog udført i perioden 1975-1991, og i ingen af studierne sammenlignede man THC med nyere antiemetika som f.eks. ondansetron. Der findes ikke evidens for anvendelse af cannabis som antiemetikum hos børn.

Smertebehandling

I en metaanalyse, som omfattede 28 randomiserede forsøg med mere end 2.000 voksne med kroniske smerter, fandt man, at oddsratio for bedre smertelindring ved behandling med THC var 1,41 (95% konfidens-
interval: 0,99-2,00) [8]. Virkningsmekanismen synes at være frigivelse og modulation af en række neurotransmittere i det endocannabinoide system via THC’s binding til CB1-receptorer. For at opnå en analgetisk effekt skal cannabispræparatet derfor indeholde THC med risiko for at blive »skæv« og på længere sigt udvikling af psykiske og kognitive gener.

Smerte er en subjektiv oplevelse, som skal forstås i en bio-psyko-social kontekst. CBD’s angstdæmpende
effekt kan derfor have en indvirkning på smerteoplevelsen, men ikke via en antinociceptiv mekanisme. Canna-binoider har ingen rolle i behandlingen af akutte smerter [19].

Der er ikke offentliggjort videnskabelige studier, som understøtter medicinsk brug af cannabis til børn og unge som analgetikum.

DISKUSSION

Den igangværende debat om anvendelse af medicinsk cannabis bør inddrage rusmiddelforskningens erfaringer om de sundhedsmæssige konsekvenser af cannabisbrug, specielt i forhold til børn og unge [20]. Det er et konsistent fund i de epidemiologiske misbrugsstudier, at cannabisbrug i ungdommen er forbundet med senere udvikling af psykosesymptomer eller skizofreni [20].
I en metaanalyse af syv studier fandt man, at risikoen for psykose gennemsnitligt var øget med 41% i gruppen, der havde røget cannabis mindst én gang [21]. Studierne var korrigeret for mulige konfunderende faktorer. En mulig årsagssammenhæng er THC’s modificerende funktion på flere af hjernens neurotransmittere, på samme vis som det ses hos personer med psykotiske lidelser [22].

Cannabis medfører forringelse af de kognitive funktioner i forbindelse med den akutte rusvirkning [20]. Langtidseffekterne af cannabisbrug på det kognitive funktionsniveau er belyst i få studier og giver anledning til bekymring for cannabisbrug blandt børn og unge [20]. En fødselskohorte af 1.037 børn født i 1972-1973 blev kognitivt testet i 13- og 38-årsalderen [23]. De kognitive færdigheder var nedsat hos personer med
regelmæssigt cannabisbrug. Funktionstabet var størst hos personer, som røg cannabis, før de var 18 år, og funktionstabet vedblev efter et års stoffrihed. En mulig årsag er cannabis’ negative effekt på hjernens hvide substans, hvilket er mere udtalt hos personer, som påbegynder et cannabisbrug i en ung alder [24]. Endelig har cannabis misbrugspotentiale, og risikoen for afhængighed er størst ved tidlig debut og dagligt forbrug [25]. Selvom medicinsk cannabis sammenlignet med cannabis som rusmiddel nok anvendes i en lavere dosering, formodes ovenstående skadelige virkninger at være en risiko for den umodne hjerne ved længere tids eksponering.

Devinsky et al anvendte CBD som adjuverende behandling til børn med svær epilepsi [9]. De rapporterede bivirkninger var betydelige og alvorlige og førte for flere patienter til ophør med CBD trods anfaldsreduktion. Endvidere er der beskrevet interaktion mellem CBD og clobazam som følge af begge stoffers nedbrydning via cytokrom P450-systemet [26]. Interaktionen fører til øget plasmakoncentration af clobazam med risiko for sedation. Der mangler fortsat viden om cannabinoiders dosering, interaktioner og bivirkninger. Særligt savnes viden om oral dosering af THC. Små og nonverbale børn kan ikke selv titrere cannabis ud fra egen oplevelse af
effekt og bivirkning, som det er tilfældet for voksne. Endelig bør administrationsformer som rygning og fordampning naturligvis ikke anvendes til børn og unge.

Generelt gælder, at nye medicinske behandlinger først afprøves hos habile personer (voksne), før de eventuelt afprøves på personer, som ikke selv kan afgive informeret samtykke (børn, unge og umyndige voksne).

Som et af de første lande legaliserede Canada i 2000 anvendelse af botanisk cannabis til medicinsk brug [6]. I en nyligt offentliggjort publikation konkluderede Canadian Paediatric Society, at den tilgængelige viden om effekt og bivirkning ved medicinsk cannabis til børn og unge er utilstrækkelig. Samtidig vokser evidensen for en mere skadelig virkning af
medicinsk cannabis til børn og unge [27]. American Academy of Pediatrics publicerede i 2015 en tilsvarende advarsel [28].

KONKLUSION

Ved gennemgangen af litteraturen finder vi ingen overbevisende dokumentation for anvendelse af medicinsk cannabis til børn og unge. I behandlingen af behandlingsrefraktær epilepsi kan CBD på længere sigt være et alternativ, om end effekten er beskeden, og vi må foreløbig afvente yderligere erfaringer fra klinisk kontrollerede studier vedrørende effekt og bivirkninger. Cannabis er afhængighedsskabende, forbundet med risiko for udvikling af psykose og skizofreni og reducerer det kognitive niveau på både kort og lang sigt. Børn og unge helbredes i de fleste tilfælde for kræft og kan ofte leve mange år med livsbegrænsende sygdomme. Vi tilslutter os derfor Lægemiddelstyrelsens anbefaling om, at børn og unge ikke behandles med medicinsk cannabis, heller ikke i den kommende forsøgsordning.

Korrespondance: Søren Walther-Larsen. E-mail: RH02090@RH.DK

Antaget: 3. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. oktober 2017

Interessekonflikter: