Medicinske nyheder

Et studie, der viser øget mortalitet for ældre i PPI-behandling

JAMA Intern Med

For ældre patienter udskrevet fra hospital er medicinering med protonpumpeinhibitorer (PPI) associeret med en øget etårsmortalitet. »Vi mener, der mangler randomiserede, kontrollerede studier med ældre, skrøbelige patienter, og maner til forsigtighed ved udskrivelse, med en balancering af fordele og ulemper, indtil disse data foreligger«, anfører Marcello Maggio et al fra University Hospital of Parma. Baggrunden tolkes som interferens med optagelse af næringsstoffer ved malnutrition og fælles metabolisme med andre medikamina med bl.a. nedsat effekt af NSAID-præparater, antitrombotika og bisfosfonater.

Der indgik til studiet 491 patienter ≥ 65 år udskrevet fra en af 11 akut medicinske afdelinger (gennemsnitsalder var 80,0 år). Spørgeskema blev udfyldt ved og kontinuerligt under indlæggelsen. Opfølgning omhandlende funktionsniveau og medicinering, foregik ved ambulant besøg hver tredje måned i et år.

Indtag af PPI var uafhængigt associeret med øget mortalitet (hazard ratio (HR): 1,51; 95% konfidens-interval (KI): 1,03-2,77). Der var 10,4% af deltagerne uden PPI-behandling, der døde under opfølgning, mod 18,4% af patienterne i PPI-behandling. Der var ikke en signifikant association med kombinationen af død eller genindlæggelse (HR: 1,49; 95% KI: 0,98-2,17). En forøget mortalitetsrisiko sås blandt patienter eksponeret for højdosis-PPI ved sammenligning med intet indtag af PPI (HR: 2,59; 95% KI: 1,22-7,16).

Peter Bytzer, Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, kommenterer: »En nylig statusartikel i Ugeskriftet kunne konstatere, at der er evidens for, at langtidsbehandling med PPI kan give visse klinisk betydende langtidsbivirkninger, men ikke øget mortalitet. Resultaterne af dette observationelle studie er formentlig forklaret af residual confounding og kan højst antyde, at PPI-forbrug er en markør for komorbiditet. De betydelige metodologiske svagheder gør, at resultaterne ikke kan begrunde en reel frygt for øget mortalitet som følge af PPI–indtag«.

Interessekonflikter: Peter Bytzer har deltaget i advisory boards og har modtaget forskningsstøtte fra fremstillere af PPI.

Maggio M, Corsonello A, Ceda GP et al. Proton pump inhibitors and risk of 1-year mortality and rehospitalization in older patients discharged from acute care hospitals. JAMA Intern Med 2013;173:518-23.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23460307

Uforklaret intrauterin fosterdød kan i nogle tilfælde tilskrives langt QT-syndrom

> JAMA

I en molekylærgenetisk analyse af 91 tilfælde af uforklaret intrauterin fosterdød kunne der påvises mutationer associeret med langt QT-syndrom hos 3,3% samt genetiske varianter førende til mulige dysfunktionelle ionkanaler involveret i langt QT hos 8,8%.

Intrauterin fosterdød eller dødsfødsler forekommer i ca. 1/160 graviditeter, men en underliggende årsag bliver i mange tilfælde ikke påvist. I dette studie undersøges hyppigheden af de tre hyppigste gener associeret med langt QT-syndrom.

Studiet er en retrospektiv gennemgang af 91 tilfælde af intrauterin død fra Mayo Clinic, Rochester, USA og Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien, hvor der blev foretaget genetisk testning efter obduktion. Gennemsnitlig estimeret gestationsalder var 26,3 uger, og > 1.300 tilsyneladende raske personer samt data fra genetiske databaser fungerede som kontrol.

Hos tre af de undersøgte, hvor der var indtrådt intrauterin død, blev der fundet missense mutationer i gener associeret til langt QT-syndrom. Disse mutationer i KCNQ1 og KCNH2 har en frekvens på mindre end 0,05% i 10.000 offentligt tilgængelige exomdatabaser og blev ikke fundet i de etnisk sammenlignelige kontroldeltagere. De to af mutationerne blev fundet hos to 16 uger gamle hhv. drenge- og pigefostre, og mutationen kunne vises at medføre tab af funktion af genet, konsistent med in utero langt QT-syndrom type 1. Den tredje mutation blev fundet hos et 33 uger gammelt drengefoster og medførte tab af funktion og langt QT-syndrom type 2.

Desuden var der i fem tilfælde genetiske varianter i SCN5A konsistente med potentielt proarytmiske fænotyper.

Jacob Tfelt-Hansen, Hjertemedicinsk Klinik, Rigshospitalet, kommenterer: »Solidt og spændende studie fra pionerer i feltet af arvelig arytmologi. Studiet vil kunne ændre den kliniske praksis, så man i kardiologien bør opfatte et uforklaret intrauterint dødsfald som potentielt forsaget af en primær arytmisygdom, i dette tilfælde langt QT–syndrom«.

Crotti L, Tester DJ, White WM et al. Long QT syndrome-associated mutations in intrauterine fetal death. JAMA 2013;309:1473-82.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23571586

Fase 2-studie af mulig enterovirusvaccine

> Lancet

Enterovirus er et lille RNA-virus tilhørende Picornavirusfamilien. Gruppen omfatter bl.a. poliovirus, coxackievirus, echovirus og andre enterovirus. Efter indførelsen af effektive vacciner mod polio verden over er enterovirus 71 (EV71) den klinisk vigtigste type, idet den ofte er forbundet med svær sygdom i visse dele af Asien. EV71 kan være asymptomatisk, give hånd-, fod- og mundsygdom eller give svære cerebrale infektioner.

I et fase 2-studie kunne en gruppe forfattere fra Jlangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Kina, påvise, hvilken EV71-vaccine, der et godt bud på en kandidat til et fase 3-forsøg. Immunogenicitet, sikkerhed og forhold ved produktion er undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, hvor der blev givet placebo eller 160, 320 eller 640 U af en alumadjuvant tilsat eller adjuvantfri af 640 U vaccine til 1.106 raske børn i alderen 6-36 måneder. Anti-EV71 neutraliserende antistoftitre blev målt dag 56.

For småbørn i alderen 6-11 måneder sås den højeste antistoftiter for dem, der fik vaccinen med 640 U (742,2), efterfulgt af dem, der fik 320 U-formuleringen, (497,9). For børn i alderen 12-36 måneder sås den højeste titer ved 320 U-formulering (1.383,2). Der var en signifikant højere titer blandt deltagere, der havde fået vaccinen, i forhold til placebo (p < 0,0001). For subgruppen af seronegative patienter ved udgangspunktet var der i alle aldre den højeste titer ved 640 U-vaccinen.

For 45,8% af deltagerne sås mindst en systemisk bivirkning eller bivirkning relateret til indstiksted, uden forskel mellem grupperne (p = 0,36). Der var ved alumadjuvant oftere induration (p = 0,001).

Thea K. Fischer og Alex Yde Nielsen, Virus Overvågning & Forskning, Statens Serum Institut, kommenterer: »Det er glædeligt at EV71 subgenotype C4 nu kan forebygges med en effektiv vaccine idet denne enterovirus type er forbundet med alvorlig sygdom og relativt høj dødelighed i større dele af Asien. I Danmark har vi først indenfor de seneste 12 måneder set sporadiske tilfælde af EV71 C4 subgenotypen, og det er derfor endnu for tidligt at vurdere om C4 subtypen manifesterer sig i den danske befolkning og giver anledning til alvorlig sygdom, og dermed behov for vaccine«.

Zhu F-C, Liang Z-L, Li X-L et al. Immunogenicity and safety of an enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children and infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. Lancet 2013;381:1037-45.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352749

Øget risiko for hjerte-kar-sygdom for kvinder, der har aborteret

> Circulation

Kvinder, der har haft ufrivillige aborter har efterfølgende en øget risiko for myokardieinfarkt, apopleksi og hypertension. »Vi tolker dette, som at der er en fælles ætiologi eller et fælles udgangspunkt for de patologiske processer, der fører til abort og aterosklerose«, skriver forfatterne fra Statens Serum Institut og Rigshospitalets Enhed for Arvelige Hjertesygdomme.

Blandt kvinder, der havde været gravide mindst en gang mellem 1977 og 2008, blev der identificeret en kohorte af kvinder med abort, dødsfødsel og levendefødte børn.

I analysen blev 1.031.279 kvinder fulgt i mere end 15.928.900 personår. Der var 2.798 tilfælde af myokardieinfarkt, 4.053 tilfælde af apopleksi og 1.448 tilfælde af renovaskulær hypertension.

Kvinder med dødsfødsler havde en 2,69 gange øget risiko for myokardieinfarkt, en 1,74 gange øget risiko for apopleksi og en 2,42 gange øget risiko for hypertension (95% konfidens-interval hhv. 2,06-3,50; 1,32-2,28 og 1,59-3,69), når der blev sammenlignet med kvinder, der ikke havde haft dødsfødsel.

Kvinder med aborter havde en hhv. 1,13, 1,16 og 1,20 gange øget risiko for myokardieinfarkt, apopleksi og hypertension, og disse associationer var dosisafhængige, idet hver yderligere abort forøgede risikoen for de tre udfald med hhv. 9% (3-16%), 13% (7-19% og 19% (9-30%). Associationerne var mest udtalte for kvinder under 35 år.

Ole Bjarne Christiansen, Fertilitetsklinikken, Rigshospitalet, kommenterer: »Den beskrevne sammenhæng mellem udvikling af forskellige aterosklerostiske sygdomme og tidligere spontanabort eller dødfødsel kan måske forklares ved, at disse kvinder har et øget proinflammatorisk immunrespons, som skader trofoblastvæv samt endotel i flere organer. Det må overvejes at screene kvinder med dødfødsel og gentagne spontanaborter for biomarkører associeret med proinflammatorisk immunrespons som supplement til den screening for faktorer associeret med venøs tromboemboli, som allerede anbefales i nationale guidelines«.

Ranthe MF, Andersen EAW, Wohlfarht J et al. Pregnancy loss and later risk of atherosclerotic disease. Circulation 2013;10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000285.