Medicinske nyheder

Problematisk dækning af H1N1-vaccine hos kronisk syge> BMJ

Den monovalente vaccine mod pandemisk influenza A/H1N1 blev tilbudt sent i influenzasæsonen 2009-2010. Vaccineeffektivitet for gruppen af kronisk syge personer vises i et dansk studie at give beskyttelse mod laboratorieverificeret H1N1-infektion, men kun en ikkesignifikant beskyttelse mod influenzarelaterede hospitalsindlæggelser.

»Vi vurderer, at fundet har almen sundhedsmæssig relevans, da kronisk syge er en stor målgruppe for pandemisk vaccination«, skriver Mølbak et al, Statens Serum Institut. »De fleste blev vaccineret i uge 49 eller senere, og da fuld dækning skønnes at være efter 14 dage, ville de fleste først være beskyttet i uge 51, hvor influenzaaktiviteten var lav«.

Forfatterne har udført et kohortestudie baseret på det obligatoriske nationale indrapporteringssystem over perioden 2. november 2009-31. januar 2010. Der indgik 388.069 personer under 65 år, som inden for de seneste fem år var diagnosticeret med en diagnose, der måtte forventes at øge risikoen for svær sygdom efter influenza. Dette blev sammenholdt med, at laboratorieverificeret H1N1 blev konstateret hos 799 i kohorten. Heraf var 718 ikke vaccineret med den pandemiske vaccine Pandemrix, 49 var vaccineret 1-7 dage før prøvetagning, 18 8-14 dage før og 14 mere end 14 dage før. Der var 229 patienter, der blev indlagt på hospital med H1N1-relaterede symptomer, hvoraf 188 ikke var vaccineret.

Effektiviteten af den pandemiske vaccine mod verificeret H1N1-infektion 14 dage efter en dosis af vaccinen var 49% (95% konfidens-interval: 10 til 71%). Effektiviteten af vaccinen i forhold til indlæggelse for verificeret H1N1-infektion var 44% (-19 til 73%). Den højeste risiko for hospitalsindlæggelse var blandt 0-9-årige.

Else Smith, Sundhedsstyrelsen, kommenterer: »Influenzavaccination kan for visse risikopersoner beskytte dem mod infektion samt alvorlig sygdom og død, men de nuværende vacciner har langtfra optimal effekt - det understreges af dette studie. Indsatsen under f.eks. en influenzapandemi må derfor være flerstrenget, men naturligt indeholde en vaccinationsstrategi«.

Emborg H-D, Krause TG, Hviid A et al. Effectiveness of vaccine against pandemic influenza a/H1N1 among people with underlying chronic diseases: cohort study, Denmark, 2009-10. BMJ 2011;344:d7901.

Bevacizumab øger responsraten for en subgruppe af patienter med mammacancer
> N Engl J Med

Når bevacizumab tilføjes neoadjuverende kemoterapi ved HER2-negativ mammacancer i tidligt stadie, øges andelen af patienter, der opnår patologisk komplet respons. Dette vurderes at være en pålidelig prædiktor for langtids-outcome. Det vises i to samtidige studier fra New England Journal of Medicine fra The German Breast Group, Neu-Isenburg, Tyskland, og fra Medical College of Virginia School of Medicine, USA, hvoraf førstnævnte refereres her.

Bevacizumab er et monoklonalt antistof mod vascular endothelial growth factor (VEGF) A. I studiet indgik 1.948 patienter med en palpatorisk tumorstørrelse på 2 cm (median 40 mm), der fik tumorreducerende neoadjuverende kemoterapi bestående af epirubicin, cyclophosphamid og docetaxel samt randomisering til +/- bevacizumab.

Andelen af patienter med patologisk komplet respons var 14,9% uden bevacizumab og 18,4% med bevacizumab (oddsratio 1,29; p = 0,04). For de 663 patienter med tripelnegative tumorer (manglende ekspression af østrogen- og progesteronreceptorerne samt HER2) fandtes der komplet patologisk respons hos hhv. 27,9% og 39,3% (p = 0,003). For de 1.262 patienter, der havde en hormonreceptorpositiv tumor, var det komplette patologiske respons hhv. 7,8% og 7,7% uden og med bevacizumab (p = 1,00).

Andelen af patienter, der kunne få brystbevarende kirurgi, var identisk i de to grupper (66,6%). Sammenlignet med neoadjuverende behandling alene havde patienter, der modtog bevacizumab, en højere incidens af alvorlige bivirkninger, hvorimod andelen af kirurgiske komplikationer var ens.

Dorte L. Nielsen, Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital, kommenterer: »Resultaterne er spændende og kan give anledning til overvejelser om, hvorvidt man i Danmark bør tilbyde bevacizumab til udvalgte patienter. Der er dog ingen data vedr. langtidsopfølgning, og det kan undre, at nærværende studie viser effekt blandt patienter med tripelnegative tumorer, mens det i det andet studie især er patienter med hormonreceptorpositive tumorer, der har gavn af bevacizumab. Der mangler således valide biomarkører for VEGF-rettet behandling«.

von Minckwitz G, Eidtmann H. Rezai M et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med 2012;366:299-309.

Genetisk markør for respons på coloncancerkemoterapi
> N Engl J Med

For patienter med coloncancer og hypermetylering af TFAP2E-genet er fluorouracilbaseret kemoterapi stort set ineffektivt, vises det i et nyligt studie fra en gruppe forfattere fra bl.a. Universitätsmedizin Mannheim, Tyskland. »TFAP2E-afhængig kemoresistens medieres gennem DKK4, og for patienter med denne kemoresistens kan en terapi målrettet DKK4 være et alternativ«, skriver førsteforfatter Matthias P.A. Ebert.

Ekspression, metylering og funktion af TFAP2E blev først analyseret i cellelinjer, og efterfølgende for først 74 patienter og derefter for fire kohorter af i alt 220 patienter i behandling for coloncancer. TFAP2E var hypermetyleret i 38/74 patienter (51%) i den første kohorte. Hypermetylering var associeret med lavere ekspression af TFAP2E i cellelinjer og vævsprøver fra primær- og metastatisk coloncancer. I cellelinjer med overekspression af DKK4 var der forøget kemoresistens over for fluorouracil, men ikke over for irinotecan eller oxaliplatin.

Ud af de 220 patienter var TFAP2E-hypermetylering signifikant associeret med manglende respons på kemoterapi (p < 0,001), og omvendt var sandsynligheden for respons blandt patienter med hypometylering ca. seks gange forøget i forhold til den samlede population (estimeret risikoratio 5,74). Epigenetiske ændringer ved TFAP2E var uafhængige af mutationer i regulatoriske cancergener, mikrosatellitinstabilitet og andre gener påvirkende fluorouracilmetabolisme.

Mette Yilmaz, Onkologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, kommenterer: »Det er velkendt, at en del patienter med kolorektal cancer ikke responderer på kemoterapi, men får ikke ubetydelige bivirkninger. Resultatet af denne tyske undersøgelse åbner mulighed for at identificere denne gruppe og måske på lidt længere sigt kunne tilbyde disse patienter en mere effektiv målrettet behandling mod DKK4«.

Ebert MPA, Tänzer M, Balluff B et al. TFAP2E-DKK4 and chemoresistance in colorectal cancer. N Engl J Med 2012;366:44-53

Ej evidens for rutinemæssig tranexamsyre ved øvre gastrointestinal blødning
> Cochrane Database Syst Rev

Tranexamsyre hæmmer konvertering af plasminogen til plasmin medførende hæmostase. »Den primære metaanalyse har vist, at tranexamsyre ved øvre gastrointestinal blødning nedsætter mortaliteten sammenlignet med placebo, men de fleste studier er publiceret, før de aktuelt anbefalede endoskopiske interventioner blev indført«, konkluderer Gluud et al fra Medicinsk Afdeling, Gentofte Hospital.

Der indgik syv dobbeltblindede studier af patienter med øvre gastrointestinal blødning randomiseret til tranexamsyre vs. placebo, cimetidin eller lanzoprazol. I et studie blev endoskopi tilbudt alle patienter.

I en random effects-model-metaanalyse nedsatte tranexamsyre mortaliteten sammenlignet med placebo (41/829 patienter vs. 68/825 patienter; relativ risiko (RR): 0,61; 95% konfidens-interval (KI): 0,42-0,89). Den gavnlige effekt blev ikke bekræftet i en subgruppeanalyse stratificeret for kvaliteten af biaskontrol, i analyser for worst case scenario eller i sekventielle analyser.

Der sås ingen signifikante forskelle mellem tranexamsyre og placebo i forhold til blødning, kirurgi eller transfusionsbehov. I studier sammenlignende tranexamsyre med endoskopisk behandling eller cimetidin/lanzoprazol fandtes ingen klare effekter af tranexamsyre.

I tranexamsyregruppen var der fem alvorlige tromboemboliske tilfælde (myokardieinfarkt, lungeemboli eller cerebralt infarkt), men overordnet var tromboembolisk sygdom ikke signifikant forøget (RR: 1,87; 95% KI: 0,60-5,85).

Ove B. Schaffalitzky de Muckadell, Afdeling for Medicinske Mavetarmsygdomme, Odense Universitetshospital, kommenterer: »Som i Henry & O'Connells metaanalyse fra 1989 er der en tilsyneladende effekt på mortalitet, men studierne er som anført af ældre dato, diagnoserne er usikre og behandlingen suboptimal. Endvidere ,trækkes` den tilsyneladende effekt af et enkelt studie med en meget høj mortalitet i kontrolgruppen. Behandlingen kan - selv om den stadig benyttes mange steder i Danmark - ikke anbefales og herværende metaanalyses konklusion er i overensstemmelse med nyligt publicerede danske retningslinjer«.

Gluud LL, Klingenberg SL, Langholz E. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2012:1;CD006640.