Medikamentel behandling af cancerrelateret træthed - en gennemgang af et Cochrane-review

Cancerrelateret fatique (CRF) er et af de mest betydningsfulde cancerrelaterede symptomer, både kvantitativt og kvalitativt [1-5]. CRF defineres af National Comprehensive Cancer Network (NCCN) som: »en vedvarende belastende subjektiv følelse af fysisk, psykisk og/eller kognitiv træthed, der er relateret til kræft eller kræftbehandling, som påvirker patientens vanlige funktionsniveau« [2].

CRF kan optræde fra det tidspunkt, kræftdiagnosen bliver stillet, og er en kendt bivirkning til systemisk og lokal (strålebehandling) sygdomsrettet behandling. Syndromet forekommer og tiltager korreleret til sygdommens udbredelse og aktivitet [3]. En dansk undersøgelse har vist, at mere end 90% af kræftpatienter i palliativ fase led af fatique [4]. Kræftpatienter vurderer fatique/træthed som det symptom, der har størst negativ betydning for deres hverdag og deres livskvalitet; dvs. større betydning end f.eks. kvalme, depression og smerter [1, 5]. I alle faser af kræftsygdommen findes en markant større hyppighed af fatique end hos en rask kontrolgruppe [3].

CRF har oftest en multifaktoriel ætiologi, som anført i Tabel 1 [1].

Behandlingsstrategierne for fatique inddeles i de, der stiler mod at behandle de grundlæggende årsager til fatique og de, der stiler mod behandling/lindring af selve syndromet (Figur 1 ) [1]. Hvis behandling af underliggende årsager ikke forbedrer patientens fatique, må man afprøve behandlinger, der er rettet specifikt mod trætheden. Disse kan opdeles i nonfarmakologiske - og farmakologiske behandlingstiltag.

I denne artikel belyses udelukkende de farmakologiske behandlingsmuligheder af CRF. Der foreligger aktuelt ingen konsensus- og evidensbaseret strategi for farmakologisk behandling af CRF. NCCN skriver i Practice Guidelines for Cancer-Related Fatique fra 2008: »Therefore, the panel does not believe there is sufficient evidence at this time to recommend pharmacologic therapy for cancer patients who have mod-erate or severe fatique and recommends that more -research be done in this area« [2]. Samtidig nævnes psykostimulantia dog som en mulig farmakologisk intervention mod fatique i alle sygdommens faser og hos patienter i terminal fase nævnes tillige muligheden for behandling med kortikosteroider og gestagener.

Disse væsentlige problemstillinger omkring farmakologisk behandling af CRF analyseres i den nyligt publicerede Cochraneanalyse Drug therapy for the -management of cancer related fatique .

Formålet med dette review var at vurdere effek-tiviteten, bivirkninger og den optimale administration af den farmakologiske behandling af CRF.

Metode

Randomiserede kontrollerede forsøg med det formål at sammenligne farmakologisk behandling for CRF med enten placebo, standard care eller en ikkefarmakologisk intervention, som inkluderede voksne kræftpatienter i alle faser, blev identificeret gennem søgning på relevante databaser fra 1966 til marts 2007 og poolet ved hjælp af metaanalyse ud fra de sædvanlige Cochranekriterier. Fatique skulle være anført som primær effektparameter. Effektmålene omfattede 1) forskelle i fatique mellem interventionsgruppe og kontrolgruppe under anvendelse af patientrappor-terede data og 2) bivirkninger til behandlingen. Sta-tistiske analyser blev gennemført under anvendelse af intention to treat -princippet og under hensyntagen til en stor ensartethed i materialet.

Resultater

I alt imødekom 45 studier de overordnede inklusionskriterier, men alene 27 af disse - som omfattede 6.746 patienter - havde tilstrækkeligt robuste data til at indgå i den endelige analyse. Undersøgelserne blev opdelt og analyseret efter farmakologisk gruppe.

Gruppen af psykostimulantia bestod af to placebokontrollerede forsøg med methylphenidat (n = i alt 264 patienter). Den kombinerede analyse viste en signifikant bedre effekt på fatique af methylphenidat.

Gruppen af hæmopoietiske vækstfaktorer indeholdt langt det største antal forsøg. Ti forsøg omhandlede erytropoietin (n = 3.735). Heraf var fem placebokontrollerede og fem open label-studier.

I den samlede gruppe fandtes en signifikant bedre effekt på fatique af erytropoietin end af placebo og standard care (p < 0,001; z = 8,32). I subgrupperne var der -ligeledes en signifikant effekt i placebo (p < 0,00001; z = 5,05) og open label -studierne (p < 0,0001; z = 7,15).

Fire placebokontrollerede undersøgelser (n = 1.650) anvendte darbepoetin og resulterede i en mindre, men signifikant forskel (p = 0,05; z = 1,45).

En kombineret analyse af de placebokontrollerede forsøg viste en lille, men konsistent signifikant positiv effekt (p < 0,001; z = 5,08). Forsøg, der anvendte functional assessment of cancer therapy - fatique subscale (FACT F), indikerede en klinisk signifikant reduktion i fatique .

De fleste af undersøgelserne omfattede patienter med anæmi under kemoterapi - og alle tumortyper.

Paroxetin (serotoningenoptagelseshæmmer) var undersøgt i to dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg, der begge inkluderede patienter, der var i kemoterapi (n = 645). En metaanalyse viste ingen forskel mellem paroxetin og placebo i behandlingen af CRF.

Fire forsøg anvendte et progesteron, heraf tre forsøg med megestrolacetat og et med medroxyprogesteron i doser på 160-320 mg en gang daglig. Disse forsøg inkluderede patienter i palliativ fase, og to forsøg tillod palliativ behandling med kemoterapi eller strålebehandling. Metaanalysen (n = 587) viste ingen forskel mellem progesteron og placebo til behandling af CRF (p = 0,44; z = 0,67).

De fleste forsøg rapporterede minimale bivirkninger. To placebokontrollerede forsøg med erytropoietin blev dog afbrudt pga. dårligere overlevelse i epoetingruppen.

Konklusion og diskussion af Cochraneanalysens resultater herunder deres relevans for danske forhold

I dette Cochrane-revi ew inkluderedes patienter med alle stadier og faser af kræft og kræftbehandling, hvilket er både styrken og svagheden ved dette review. Det er en styrke, fordi Cochraneanalysen overordnet kan give os nogle fingerpeg om, hvilke farmaka, der kan have effekt på CRF. Man må dog holde sig for øje, at fatique er et subjektivt, multikausalt (Figur 1) og multidimensionelt fænomen, der påvirker langt de fleste kræftpatienters liv i negativ retning på flere områder (energi, fysisk kapacitet, mental kapacitet og psykologisk tilstand). Årsagerne til fatique , hyppigheden af fatique og patienternes »fatique -profil« ændrer sig afhængigt af sygdomsstadium og behandling. Der findes i Cochraneanalysens materiale en meget stor variation mht. casemix, sygdomsstadier, kvalitet af undersøgelserne (bedømt i reviewet), dosis og administrationshyppighed, varighed af behandlingen og followup, frafald samt anvendte effektparametre. Denne store variation i materialet er analysens største svaghed.

En anden svaghed er, at antallet af kvalificerede undersøgelser og antallet af patienter i metaanalyserne af de enkelte farmakologiske grupper, bortset fra hæmopoetiske vækstfaktorer, er relativt små. Dette medfører, at det er vanskeligt at drage konklusioner for en lang række af de undersøgte farmaka. Dette review identificerede fire farmakologiske undergrupper med mulighed for metaanalyse.

Analysen af gruppen af psykostimulantia omfattede to placebokontrollerede forsøg med methyl-phenidat, og det konkluderes af forfatterne til dette Cochrane-review , at der findes en signifikant klinisk relevant forskel, der underbygger anvendelsen af -psykostimulantia i behandlingen af CRF. Grundlaget for denne konklusion rummer to svagheder:

1) Resultaterne fra det ene forsøg er alene publiceret som et abstrakt - og 2) i det andet forsøg findes der ingen forskel mellem placebo og methylphenidat! Undersøgelsen resulterer derfor i denne afsluttende konklusion: »Given the currently available data, there is no rationale for the regular use of methylphenidate in the management of cancer-related fatique«.

Anvendelsen af methylphenidat kan underbygges af egne data, der blev fremlagt på EAPC kongres i 2005 (artikel under udarbejdelse). Endvidere er der fundet signifikant effekt af methylphenidat i en randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret undersøgelse hos ambulante patienter med hiv [6].

I Danmark anvendes behandling med psykostimulantia for fatique stort set ikke på de onkologiske afdelinger, mens psykostimulantia i mindre udstrækning anvendes til uhelbredeligt syge kræftpatienter i palliativt regi. Sammenfattende må det konkluderes, at det aktuelle review ikke angiver evidens for anvendelsen af methylphenidat til behandling af CRF, trods forfatternes konklusion om det modsatte. Den samlede viden (inklusive egne kliniske erfaringer) indikerer dog en vis effekt af methylphenidat på CRF hos uhelbredeligt syge kræftpatienter. Vi må afvente yderligere evidens fra de igangværende randomi-serede forsøg med psykostimulantia.

Dette review bekræfter, at der findes god evidens for reduktion af fatique ved behandling med erytropoietin til anæmiske kræftpatienter i kemoterapi. Man skal være opmærksom på, at der ikke findes evidens på dette niveau for andre grupper af kræftpatienter, samt at flere forsøg peger på en dårligere overlevelse i epoetingruppen, bl.a. på grund af risiko for tumorprogression og tromboemboliske komplikationer, der hovedsageligt indtræder, når patienterne behandles til en høj hæmoglobin (> 12 g/dl = > 7,5 mmol/l) [7, 8]. Et andet Cochrane-review be-lyser nøjere problematikken omkring erytropoietin og darbepoetin til kræftpatienter [9]. I USA og Eu-ropa findes der fortsat kliniske retningslinjer, i hvilke man anbefaler erytropoietiner til udvalgte patientgrupper [8, 10, 11].

Dette review viste ingen evidens for anvendelse af paroxetin (serotoningenoptagelseshæmmer-antidepressivum) eller gestagener i behandlingen af CRF.

Konklusivt bekræfter dette Cochrane-review , at der aktuelt findes sparsom evidens for nytten af farmakologisk behandling af CRF. Methylphenidat, et psykostimulantium, er ud over erytropoietin det bedst undersøgte stof. Dette review kan trods forfatternes modsatte konklusion ikke fremvise evidens for an-vendelse af methylphenidat i behandlingen af CRF. Andre undersøgelser, herunder personlig erfaring, -indikerer dog en effekt i den palliative fase. Vi må -afvente resultaterne fra igangværende randomiserede undersøgelser med psykostimulantia. Der findes ingen evidens for effekt på CRF af paroxetin (serotoningenoptagelseshæmmer) eller gestagener. Der er så-ledes behov for intensiv forskning omkring CRF med fokus på, at fatique er et subjektivt, multikausalt og multidimensionelt fænomen.

Lise Pedersen, Palliativ Medicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: lp02@bbh.regionh.dk

Antaget: 15. december 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Pedersen L. Behandling af fatique (patologisk træthed) hos kræftpatienter - med fokus på kræftpatienter i palliativ fase. Ugeskr Læger 2007;169:3762-5.
2. National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines. Cancer-Related Fatique Panel 2008 Guidelines, version 1.2008, March. Rockledge: National Comprehensive Cancer Network. www.nccn.org (1. juli 2008).
3. Stone PC, Minton O. Cancer-related fatique. Eu J Cancer 2008;44:1097-04.
4. Strömgren AS, Goldschmidt D, Groenvold M et al. Self-assessment in cancer -patients referred to palliative care. A study of feasibility and symptom epidemiology. Cancer 2002;94:512-20.
5. Curt GA, Breitbart W, Cella D et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: New findings from the Fatique Coalition. Oncologist 2000;5:353-60.
6. Breitbart W, Rosenfeld B, Kaim M et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of psychostimulants for the treatment of fatique in ambulatory patients with human immunodeficiency virus disease. Arch Intern Med 2001;161:411-20.
7. Overgaard, J, Hoff, C, Sand Hansen H et al. Randomized study of the importance of novel erythropoiesis stimulating protein (Aranesp (R)) for the effect of radiotherapy in patients with primary squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) - the Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 10 -randomized tr ial. Eur J Cancer 2007;5:7.
8. National Comprehensive Cancer Network Practice Guideline. Cancer- and -Chemotherapy-Induced Anemia, version 1.2008. Rockledge: National Comprehensive Cancer Network. www.nccn.org (1.juli 2008).
9. Bolius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD003407
10. Bookmeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007;43:258-70.
11. Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. EPO til behandling af blodmangel hos kræftpatienter - En medicinsk teknologivurdering. Medicinsk Teknologivurdering - 2004;6.