Melanoma malignum cutis

Malignt melanom i huden opstår på grænsen mellem epidermis og dermis. Tumor udvikler sig fra melanocytter, der er lokaliseret til det basale lag af epidermis. Disse celler spiller en dominerende rolle i kæden af processer, der har til formål at beskytte huden mod sollys.

Ætiologi og epidemiologi

Der diagnosticeres omkring 900 nye tilfælde af kutant malignt melanom årligt i Danmark. I løbet af ti år, fra 1988 til 1997, er der sket en tilvækst i antallet af nye melanomer på ca. 17% (1). Malignt melanom er således fortsat den kræftform i Danmark, som har den kraftigste stigning i incidens.

Det ultraviolette spektrum af sollyset er med sikkerhed blevet identificeret som den vigtigste faktor ved udvikling af malignt melanom (2). Det betyder, at især bybefolkningens forkærlighed for udendørsaktiviteter uden passende solbeskyttelse kan holdes ansvarlig for den voldsomme stigning i forekomsten.

Der er derudover en række konstitutionelle faktorer, som prædisponerer til udvikling af sygdommen. Det drejer sig om personer, der udvikler mange naevi omkring puberteten, personer med dysplastiske naevi, personer med medfødte naevi, uanset størrelsen, og personer med lys, fregnet og lysfølsom hud, som alle har en større risiko for at udvikle malignt melanom end normalbefolkningen (3).

Ved 5-10% af melanomerne kan familiær forekomst opspores. Hos disse familier kan man overveje genetisk udredning med henblik på mere specifik rådgivning (4).

Malignt melanom udvikles oftere hos kvinder end hos mænd (57% versus 43%). Tumorer optræder næsten aldrig før puberteten, og sygdommen er hyppigst i aldersgruppen mellem 40 år og 70 år.

Tumorer udvikles på kroppen i 40% af tilfældene, på hoved og hals i 14%, på overekstremiteterne i 15% og på underekstremiteterne i 31% af tilfældene (5). Lokalisationen er kønsbetinget, idet malignt melanom hos mænd overvejende optræder på kroppen, mens sygdommen hos kvinder overvejende forekommer på underekstremiteterne.

Diagnostik

Tumorer udvikler sig på overfladen af huden, hvorfor tidlig diagnostik er forholdsvis nem at gennemføre. Ændring i farve, størrelse og form i et eksisterende eller nyopstået naevus bør altid vække mistanke om melanomudvikling.

Klinisk undersøgelse i stærkt direkte lys og med anvendelse af forstørrelsesglas vil i et tidlig udviklingsstadium kunne afsløre pigmenterede, asymmetriske hudtumorer, hvor forskellige farver som sort, brunsort, blå eller lyserød ofte optræder samtidigt og ofte er ujævnt fordelte. Grænsen mod den omgivende hud er uskarp, og hudoverfladens fine mønster er gået tabt (Fig. 1A ). Ved anvendelse af epiluminescenshudmikroskopi vil de karakteristiske træk, der kendetegner malignt melanom, kunne iagttages (Fig. 1B ).

Såfremt man ved undersøgelse af en pigmenteret hudtumor kan iagttage ovennævnte karakteristika, bør patienten umiddelbart henvises til en af de regionale plastikkirurgiske afdelinger med henblik på yderligere diagnostisk udredning.

I mere avancerede udviklingsstadier af malignt melanom vil symptomer som kløe, blødning og hurtig vækst være de dominerende tegn. Klinisk undersøgelse af en tumor vil, ud over de under tidlig udvikling anførte fund, afsløre blandt andet sår og områder med arforandringer og småknudret overflade (Fig. 1C ). Disse tumorer vil som regel kræve en udvidet diagnostisk udredning.

Diagnostisk biopsi og histopatologisk undersøgelse

Den optimale diagnostiske biopsi er excision af hele tumoren med en bræmme af sundt væv til alle sider.

Den histopatologiske undersøgelse skal ud over selve diagnosen omfatte en vurdering af følgende parametre:

Melanomtype

• lentigo maligna melanom (LMM), ca. 5% af melanomerne

• superficielt spredende melanom (SSM), ca. 75% af melanomerne

• nodulært melanom (NM), ca. 10-20% af melanomerne

• akralt lentiginøst melanom (ALM), ca. 5% af melanomerne

• uklassificeret melanom (UM)

Tumorernes tykkelse

Clarks level (invasionsdybde)

Ulceration

Regression

Vurdering af radikaliteten af det kirurgiske indgreb.

Stadieinddeling

Stadieinddeling foretages ved anvendelse af TNM-klassifikation, som omfatter vurdering af primærtumoren (T), undersøgelse af regionære lymfeknuder, herunder sentinelle lymfeknuder (N) og undersøgelse for fjernmetastaser (M), (Tabel 1 ).

Primær behandling

I Danmark har Dansk Melanom Gruppe (DMG) udarbejdet retningslinjer for diagnostik, udredning og behandling samt efterfølgende kontrol af patienter med malignt melanom, hvilket i de seneste 20 år er foregået i henhold til specifikke protokoller. Alle data relateret hertil er registreret prospektivt i en landsomfattende DMG-database, og disse tiltag har fastholdt en høj kvalitet af behandling af malignt melanom i Danmark.

Den primære behandling af malignt melanom i huden afhænger af TNM-klassifikationen og er først og fremmest kirurgisk. Den kirurgiske behandling varetages af landets plastikkirurgiske afdelinger med den undtagelse, at der ikke findes en sådan i Nordjyllands Amt. Her varetages behandlingen af ortopædkirurgisk afdeling og øre-næse-hals-afdeling.

På diagnosetidspunktet har 80-90% af patienterne klinisk lokaliseret sygdom (Tx-T4, N0, M0). Excisionsafstanden er primært afhængig af tumortykkelsen:

Tumorer med en tykkelse på £1 mm og ikkeulcererende (T1a) excideres med en 1 cm margin.

Tumorer med en tykkelse på ³1-2 mm, ikkeulcererende (T2a) og ulcererende (T1b) excideres med en 2 cm margin.

Tumorer med en tykkelse på ³2 mm (T2b-T4a,b) excideres med en 4 cm margin på kroppen, overarmene og lårene, og med en 2 cm margin i øvrige anatomiske områder.

Hvad angår excisionsafstanden ved tumorer med en tykkelse på ³2 mm har en del af de plastikkirurgiske afdelinger i Danmark deltaget i en skandinavisk undersøgelse, hvor patienterne blev randomiseret til hhv. en excisionsafstand på 4 cm (standardbehandling) eller en excisi onsafstand på 2 cm. Inklusionen af patienter i dette studium er ophørt, og resultaterne kan forventes i løbet af ca. to år. Indtil da må det fastholdes, at en excisionsafstand på 4 cm på krop, overarme og lår ved disse tumorer er standard.

Ved tumorer med en tykkelse på ³1 mm og uden klinisk påviselig spredning bør patienten som led i behandlingen tilbydes sentinel lymfeknudebiopsi. Undersøgelsen kan afsløre subkliniske mikrometastaser i de regionære lymfeknuder og foregår i et tæt samarbejde mellem kirurg, nuklear- mediciner og patolog.

Subklinisk eller klinisk erkendelige regionære lymfeknudemetastaser (Tx-T4, N1-N3, M0) behandles med udrømning af den pågældende lymfeknuderegion i henhold til anerkendte kirurgiske procedurer (6). Især ved klinisk erkendelige lymfeknudemetastaser bør der inden behandling foretages supplerende udredning for at udelukke anden form for metastasering. Dette kræver minimalt - ud over evt. UL-scanning af anden relevant lymfeknuderegion - at der foretages røntgen af thorax og UL-scanning eller CT af hepar (7). Derudover anvendes tiltagende PET, som dog i Danmark indtil videre kun rutinemæssigt foretages på Rigshospitalet og på Amtssygehuset i Herlev.

Adjuverende behandling

Til patienter, der har en høj risiko for recidiv, har man gennem mange år forsøgt at finde en effektiv adjuverende behandling som supplement til det primære kirurgiske indgreb. Interessen har samlet sig om alfa-interferon i forskellige doseringer. Anvendelsen af lavdosisinterferon har vist sig ikke at øge overlevelsen (8, 9), mens der findes tre undersøgelser af højdosisinterferon, hvoraf den første og tredje undersøgelse viste, at højdosisinterferon medførte en signifikant forbedret overlevelse (10, 11), mens dette ikke var tilfældet i den anden af disse undersøgelser (9). Anvendelsen af højdosisinterferon er imidlertid - specielt når det tages i betragtning, at det drejer sig om adjuverende behandling af potentielt raske personer - en toksisk og belastende behandling, hvorfor adjuverende alfa-interferon ikke anvendes rutinemæssigt i størstedelen af Europa. I stedet har man i en meget stor europæisk undersøgelse og i en fortsat igangværende nordisk undersøgelse vurderet effekten af mellemhøje doser af alfa-interferon. Der foreligger endnu ikke færdige resultater fra disse undersøgelser.

Patienter med tumorer af en tykkelse ³4 mm uden eller med regionære lymfeknudemetastaser, men uden tegn på fjernmetastaser (T4a,b eller Tx-T4a,b, N1-3, M0) tilbydes således efter afsluttet kirurgisk behandling deltagelse i ovennævnte nordiske adjuverende behandlingsprotokol, hvor patienterne randomiseres til enten observation (standardbehandling) eller behandling med mellemhøje doser af alfa-interferon i enten et år eller to år. Denne behandlingsprotokol foregår på de onkologiske afdelinger i Århus og i Odense, hvortil patienterne kan henvises.

Ved en tumortykkelse ³1,5 mm og uden regionære lymfeknudemetastaser eller fjernmetastaser (T2b-T4a,b, N0, M0) er der iværksat en stor europæisk undersøgelse, hvor patienterne - efter radikal kirurgisk excision - randomiseres til enten observation (standardbehandling) eller vaccination med en Ganglioside GM2-KLH/QS-21 (GM2-vaccine). Flere danske centre vil indgå i denne europæiske behandlingsprotokol.

Kontrol

Alle patienter, hos hvem primærbehandlingen er afsluttet, tilbydes efterfølgende kontrol. Denne består af en klinisk vurdering af cikatricer og regionære lymfeknudestationer samt af huden som helhed. Ved mistanke om fjernmetastaser foretages der relevante billeddiagnostiske undersøgelser, men dette indgår ikke i den rutinemæssige kontrol. I de første to år kontrolleres patienterne hver tredje måned, i de næste tre år hver sjette måned og i de efterfølgende fem år 1 x årligt, baseret på viden om, at sygdommen oftest recidiverer inden for de første tre år, og at en ikke ubetydelig risiko for recidiv er til stede i op til ti år efter behandlingen (7, 12, 13).

Recidivbehandling

Ved lokale recidiver inklusive in transit-metastaser (kutane eller subkutane metastaser i området fra cikatricen til den regionære lymfeknudestation) er behandlingen kirurgisk excision.

Recidiv i de regionære lymfeknuder er den hyppigste lokalisation af første recidiv. Behandlingen er - såfremt der ikke er tegn på andre metastaser - radikal lymfeknudefjernelse (6).

Ved inoperable, lokale eller regionære recidiver uden tegn på andre metastaser bør patienten vurderes mhp. strålebehandling. Hvis der findes indikation for strålebehandling, skal der anvendes store doser per fraktion, dvs. ³4 Gy, fx i doseringen 5 Gy x 8 med to fraktioner om ugen eller evt. 9 Gy x 3 i løbet af halvanden uge. Sidstnævnte regimen kan kun anvendes til begrænsede, overfladiske områder. Ved disse regimener vil der kunne opnås komplet tumorsvind hos ca. 60% af patienterne, og femårsoverlevelsen uden tegn på fjernmetastaser er ca. 30% i gruppen som helhed og ca. 60% hos patienter, som opnår komplet tumorsvind (14, 15).

Ved lokoregionær spredning, der er lokaliseret til ekstremiteterne (Tx-T4, N2c, M0), kan patienten - såfremt kirurgi ikke er egnet - have gavn af hyperterm regional perfusionsbehandling (HRP) (16). Dette foregår p.t. kun på Rigshospitalet, hvortil patienter kan henvises.

Hos ca. 50% af de patienter, som får fjernmetastaser, debuterer tilstanden med kutane/subkutane metastaser og/eller lymfeknudemetastaser, ca. 30% får lungemetastaser, og de resterende ca. 20% fordeler sig mellem lever-, CNS- og knoglemetastaser. I mange tilfælde optræder fjernmetastaser samtidigt i flere organer.

Ved udredning af fjernmetastaser anvendes der oftest røntgen af thorax, CT, UL- eller MR-scanning, og ved behov UL-vejledt biopsi. Der er også en tiltagende anvendelse af PET, som dog i Danmark kun rutinemæssigt foretages på Rigshospitalet og på Amtssygehuset i Herlev. Af diverse blodprøver er LDH den vigtigste, idet værdien heraf er af prognostisk betydning.

Solitære metastaser bør om muligt behandles med kirurgisk excision.

Patienter med udbredt sygdom, hvor kirurgi ikke er mulig, kan - afhængig af en række faktorer, hvoraf alder, almentilstand og tilstedeværelsen af CNS-metastaser er de vigtigste - henvises til vurdering mhp. medicinsk behandling af forsøgsmæssig karakter. Disse behandlinger foregår p.t. på de onkologiske afdelinger i Århus, Odense og Herlev, hvortil patienterne kan henvises.

De hyppigste behandlingsprotokoller har været baseret på interleukin 2, som er vist at kunne medføre langtidsoverlevelse hos et lille, men reelt mindretal af patienterne (5-10%). Det forventes, at der i de kommende år vil blive iværksat en række andre immunmodulerende behandlingsmuligheder i Danmark, såsom anvendelse af dendritcellevaccination (17).

Behandlingsresultater

Den femårige overlevelsessandsynlighed for patienter, der er behandlet for primærtumor uden påviselige metastaser, er ca. 80%, men med en stor variation afhængig af tumortykkelsen. For patienter med hhv. tynde (£0,75 mm) og tykke ( ³4 mm) melanomer er femårsoverlevelse således hhv. 97% og 47% (18) (Fig. 2 ). Når man ser bort fra tumortykkelse og vurderer prognosen for patienter med tumorer uden eller med ulceration, er femårsoverlevelsen hhv. 86% og 60% (18).

Patienter, som har fået foretaget radikal lymfeknudefjernelse for regionære lymfeknudemetastaser, har en femårsoverlevelse på ca. 3 5% (18), som varierer bl.a. afhængig af antallet af positive lymfeknuder. Ved hhv. en enkelt positiv lymfeknude og over fire positive lymfeknuder er femårsoverlevelsen således hhv. 45% og 18%. Patienter, der er behandlet med HRP, kan forvente en femårsoverlevelse på ca. 50%, hvis de regionære lymfeknuder ikke er angrebet, og ca. 35%, hvis de regionære lymfeknuder er angrebet. Svind af metastaser kan forventes hos ca. 80% af de behandlede patienter (19).

Prognosen for patienter, der er opereret for fjernmetastaser, afhænger af metastasernes lokalisation. Den mediane overlevelse er ca. 11 mdr. ved lungemetastaser, ca. 7 mdr. ved metastaser i hud, subcutis og fjerne lymfeknuder og mellem 2 mdr. og 4 mdr. for andre lokalisationer. Overlevelsen falder markant, hvis flere organer er angrebet (13). Som anført kan der ved interleukin 2-baseret immunterapi opnås langtidsoverlevelse hos mellem 5% og 10% af denne patientkategori.

Visioner for fremtiden

Forebyggelse af malignt melanom er et velegnet område til både primær og sekundær profylakse. Det er derfor vigtigt, at man styrker veltilrettelagt oplysning om midler og metoder til solbeskyttelse hos risikogrupper, sikrer at kendskabet til de tidlige tegn på malignt melanom udbredes blandt læger og i befolkningen og styrker den genetiske forskning.

Det er vigtigt at fastholde den centraliserede udredning, behandling og kontrol af patienter med malignt melanom for at bibeholde og styrke den nødvendige ekspertise til at varetage behandlingen af disse patienter på sufficient vis. Det er herunder vigtigt, at de danske centre deltager i relevante internationale undersøgelser, herunder undersøgelser til belysning af effekten af forskellige former for adjuverende behandling efter primærkirurgi. Dette betyder ikke, at sådanne forsøgsbehandlinger nødvendigvis skal foregå på alle onkologiske centre, men det afgørende er, at behandlingen foregår i et tæt samarbejde mellem de onkologiske centre, og at alle patienter får ensartede behandlingstilbud, uafhængig af om behandlingen foregår ét eller flere steder i landet.

Det må på samme måde sikres, at alle patienter med en tumortykkelse på 1 mm tilbydes sentinel lymfeknudebiopsi som led i den primære behandling.

Der er ud over aktuelle kendte prognostiske faktorer, hvoraf tumortykkelsen er den vigtigste, brug for nye og bedre markører til at selektere patienter, som efter primærkirurgi har en stor sandsynlighed for recidiv, mhp. evt. adjuverende behandling. Interessen samler sig i den forbindelse om en række molekylære markører i såvel væv som blod. Tilsvarende undersøgelser kan også få betydning ved metastatisk malignt melanom mhp. at selektere de patienter, som har størst sandsynlighed for at få gavn af forskellige former for immunmodulerende behandlinger. Ingen af de nye melanomassocierede molekylære faktorer kan dog indtil nu bruges i den rutinemæssige klinik.

Reprints: Krzysztof T. Drzewiecki, plastik- og brandsårsafdelingen, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 3. maj 2002.

H:S Rigshospitalet, plastik- og brandsårsafdelingen, og

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, onkologisk afdeling.