Melatonins indvirkning på immunsystem og cancer

Antallet af nye kræfttilfælde i Danmark er stigende, og kræft er den førende dødsårsag i landet ifølge Palliativt Videncenter (www.pavi.dk). Samtidig er femårsoverlevelsen efter kemoterapi ved dissemineret sygdom stadig meget lav [1]. I den traditionelle kemoterapeutiske behandling er der en stor risiko for, at kroppens eget immunforsvar hæmmes, hvilket potentielt øger patienternes risiko for infektioner og mindsker deres chance for immunmedieret tumorkontrol [2].

Cirkadiske rytmer reguleres af forskellige clock-

gener med et centralt clock beliggende i nucleus suprachiasmaticus. Cirkadiske rytmer i immunsystemet sammenfalder med svingninger i immunsystemets aktivitet og har vist sig at fungere som vigtige regulatorer af specifikke immunfunktioner. Antallet af cirkulerende cellulære og humorale komponenter, som hæmopoietiske celler, hormoner og cytokiner svinger i løbet af et døgn og udviser cirkadiske rytmer. Hos mennesker forekommer der en natlig stigning i de cirkulerende hæmopoietiske stamceller, progenitorceller og modne leukocytter (undtagen CD8+-T-lymfocytter) [3]. I modsætning hertil stiger niveauet af kortisol, adrenalin, noradrenalin, tumornekrosefaktor (TNF)-alfa og interleukin (IL)-1-beta i begyndelsen af dagen [3]. Glukokortikoider har en antiinflammatorisk effekt på immunsystemet. Denne døgnvariation i melatonin- og kortisolniveau menes at styrke den cirkadiske rytme [3] og kan være medvirkende til skabe en balance i immunsystemet, så udviklingen af autoimmune sygdomme undgås. Forstyrrelser i de cirkadiske rytmer hos mennesker er blevet sammenholdt med en øget risiko for udvikling af hjerte-kar-sygdomme og cancer [4].

I de seneste år har der været en stigende interesse for melatonin, der har vist sig at udøve pleiotropiske funktioner som søvnregulerende, immunstimulerende, antioxiderende, tumorhæmmende og apoptosemedierende [5-8]. Kvinder, som pga. skifteholdsarbejde er eksponeret for lys om natten, har et supprimeret niveau af melatonin og samtidig en forøget risiko for at få brystkræft [9].

Siden 1990’erne har der været udført studier med melatonin som adjuverende behandling ved kemoterapi af patienter med dissemineret cancer. En stor del af disse studier er randomiserede, kontrollerede undersøgelser (RCT), og de er blevet sammenfattet i flere metaanalyser [10-12], hvor man entydigt har dokumenteret, at melatonin reducerede bivirkningerne fra kemoterapi og øgede patienternes gennemsnitlige overlevelsestid. Der er blevet observeret en forbedring af komplet og partiel tumorremission fra 16,5% til 32,6% i melatoningruppen. Etårsoverlevelsen steg signifikant fra 28,4% til 52,2% [10]. Disse virkninger kan skyldes, at melatonin stimulerer og beskytter patientens eget immunsystem, øger kemofølsomheden i cancerceller, nedsætter immuncellernes niveau af oxidativ stress [13] samt udøver en onkostatisk og antiproliferativ virkning [8]. En oversigt over melatonins gavnlige effekter er vist i Figur 1.

Samtidig har melatonin en lav toksicitet, og der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, selv ved doser på 20 mg/dag [10-12]. I postmarketingstudier af prolonged-release-melatonin har man rapporteret om, at de hyppigste bivirkninger under behandling var kvalme, svimmelhed, rastløshed og hovedpine, mens der ikke forekom bivirkninger efter behandlingsstop [14]. Bivirkningerne kan derudover, ifølge sundhed.dk, være døsighed, træthed, forvirring, hæmning af ægløsning, ændret søvnmønster og humørændringer.

MELATONIN OG IMMUNSYSTEMET

Melatonin udøver en generelt stimulerende effekt på både det innate og det adaptive immunsystem [6, 15, 16]. Dette er påvist i adskillige dyreforsøg [15]. F.eks. medfører pinealektomi således et fald i vægten af lymfeknuder, thymus og milt samt fører til et næsten totalt fravær af cirkulerende lymfocytter og en hæmning af kimcenteraktiviteten i miltens hvide pulpa. I lymfeknuderne blev der observeret tab af germinalcentre i ydre cortex og en reduktion af lymfocyttallet i paracortex. Disse ændringer var reversible og forsvandt ved eksogen melatoninadministration [15].

Melatonin og innat immunitet

Man har i flere in vivo-studier [6] påvist melatonins indflydelse på immunsystemet under basale forhold og efter immunsuppression. Melatoninadministration i 7-14 dage stimulerer produktionen af natural killer (NK)-celler og monocytter i knoglemarven og milten hos mus og har en stimulerende virkning på hæmatopoiesen [6, 16]. Humane monocytter udtrykker melatoninreceptorer i både cellemembran og kerne [16].

I monocytter og makrofager stimulerer melatonin dannelse af inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-6,

IL-12, TNF-alfa, og fremmer reactive oxygen species

(ROS)-produktion, hvilket øger cellernes fagocytiske potentiale, mens IL-10-niveauet falder [16, 17].

Melatonins effekt på NK-celler er vigtig, idet disse formodes at spille en vigtig rolle inden for immune surveillance rettet mod tidlig kræftudvikling [18] og virusinfektioner. Ud over en cancerdræbende effekt i sig selv producerer NK-celler interferon (IFN)-gamma, som blandt andet aktiverer makrofager og andre antigenpræsenterende celler til potentiel processering af tumorantigener til det adaptive immunsystem. Samtidig øger melatonin ekspressionen af major histocompatibility complex-klasse II-molekyler på antigenpræsenterende celler [16]. Kortvarig administration af melatonin øger NK-cellers IFN-gamma-sekretion, mens langvarig administration øger både NK-cellernes aktivitet og antallet af cirkulerende NK-celler [16].

Melatonin og adaptiv immunitet

Melatonin stimulerer produktionen af thymusderiverede peptider som thymosin-alfa-1 og thymulin ved at øge ekspressionen af genet, der koder for prothymosin [19]. Dette er medvirkende til at forstærke T-cellemedieret immunitet og differentiering.

Der er observeret en sammenhæng mellem IL-2-produktion og den nukleære retinoid-related orphan (ROR)-receptor-alfa, som bevirker regulering af celledifferentiering, immunitet, døgnrytmeaktivitet så vel som lipid-, steroid- og glukosemetabolisme [5, 7]. Administration af en melatoninantagonist førte til en stigning i cyklisk adenosinmonofosfat-koncentration,

et fald i ROR-alfa-ekspression og dermed en inhibering af IL-2-produktionen [17].

Melatonin beskytter mod apoptose i CD4+-T-lymfocytter [20] og monocytter [21]. Denne effekt lader

til at skyldes en beskyttelse af mitokondrierne og aktiveringen af intracellulære signalveje [21].

Melatonins effekter på infektionssygdomme og autoimmune sygdomme er undersøgt i flere studier. Disse viser, at administration af melatonin har en gavnlig effekt på flere infektionssygdomme, da det forkorter sygdomsvarigheden og forbedrer det kliniske effektmål [6, 22]. I forhold til autoimmune sygdomme og melatoninadministrering er resultaterne få og meget modstridende [6, 22]. Her kræves der yderligere forskning, og det kan tænkes, at melatonins stimulerende effekt på immunsystemet ikke er gavnlig her.

MELATONIN OG CANCER

Regulatoriske T-celler (Tregs) har en hæmmende effekt på cancerimmuniteten og kan opreguleres og rekrutteres af visse tumorceller, således at immunsystemets antitumoreffekter blokeres [23]. I dyreforsøg førte melatoninmedieret nedregulering af Tregs og FOXP3-ekspression i tumorvæv til tumorhæmning [24]. Der er ligeledes observeret en nedregulering af Tregs in vivo hos melatoninbehandlede patienter, der havde kræft og opnåede sygdomskontrol [25].

Der foreligger en lang række data fra in vitro-studier med murine og humane tumormodeller, som dokumenterer melatonins onkostatiske egenskaber i flere cancere, herunder mamma-, ovarie- og prostatacancer, hepatokarcinomer, melanomer og kolorektal cancer. Med få undtagelser er den generelle konklusion, at melatonin inhiberer celleproliferation og inducerer apoptose i de fleste tumorcellelinjer [26].

Mekanismerne bag disse antitumoregenskaber er udførligt beskrevet af Mediavilla et al [26]. Kort omtalt er følgende mekanismer virksomme.

Antioxidante effekter

Melatonin fungerer som en antioxidant og inducerer antioxidante enzymer, der reducerer ROS-medieret DNA-skade, hvilket har en potentiel antikarcinogen

effekt. Melatonins antioxidative egenskaber reducerer også de vævs- og celletoksiske bivirkninger fra kemoterapi, som skyldes en tilstand med et højt antal af frie radikaler [13].

Regulering af østrogenreceptorekspression og

enzymer, som indgår i lokal østrogensyntese

Melatonin har en antiøstrogen virkning, nedsætter ekspressionen af østrogenreceptor-alfa og nedregulerer enzymer, som medvirker til dannelse og transformation af biologisk aktive østrogener [26].

Modulering af cellecyklus

Melatonin øger varigheden af cellecyklus i flere typer

af cancerceller ved at forlænge G1-fasen og forsinke indgang til S-fasen eller fastholde cellen i G2/M-fasen. Derved reduceres celleproliferationen, og differentieringen øges. Dette menes at skyldes en opregulering af tumorsuppressorgenet p53 og den cyklinafhængige kinaseinhibitor p21 [26].

Inhibering af telomeraseaktivitet og metastasering

Melatonin nedsætter telomeraseaktiviteten og udviser en antimetastatisk effekt, som kan skyldes en opregulering af mikrofilamenter og adhæsionsplaques, hvilket hæmmer cellernes metastasering [27].

Antiangiogenese

Melatonin udviser direkte antiangiogene effekter ved at inhibere vækstfaktorer, der er af betydning for tumorvækst [24].

Aktivering af immunsystemet

Som tidligere nævnt stimulerer melatonin produktionen af NK-celler, monocytter og leukocytter samt hæmmer udviklingen af Tregs. Th1-celler kan inducere apoptose gennem flere mekanismer, f.eks. via Fas/Fas-ligand-interaktion ved at opregulere Fas-ekspressionen på tumorcellens overflade [28].

Antiproliferativ og proapoptotisk effekt

Melatonin inhiberer celleproliferation og inducerer,

i modsætning til i normale celler, apoptose i cancerceller inklusive en apoptoseresistent hepatocellulær karcinomcellelinje [29].

Synergi med kemoterapi

Melatonin øger følsomheden for kemoterapeutika i cancerceller [13] og udøver en synergistisk antitumoreffekt med forskellige kemoterapeutiske stoffer ved at fremme de apoptotiske pathways [30].

KONKLUSION OG PERSPEKTIVERING

Melatonins bivirkningsfrie og gavnlige virkninger i cancerbehandlingen er bekræftet i adskillige studier. Både som adjuvant ved kemoterapi og som supplement til palliativ behandling. Melatonin ser ud til at kunne forebygge cancer samt forlænge og forbedre den resterende levetid hos patienter, der har dissemineret sygdom og er i kemoterapi.

En stor del af de kliniske forsøg er blevet udført med patienter med avanceret terminal cancer, som ikke responderede optimalt på konventionel behandling. Disse studier viser, at melatoninbehandling signifikant øgede etårsoverlevelsen for en række forskellige cancertyper, øgede antallet af patienter med partiel og komplet remission samt reducerede de toksiske bivirkninger fra

kemoterapien ved at beskytte mod knoglemarvssuppression herunder lymfocytopeni, trombocytopeni og anæmi. Samtidig er der påvist en beskyttende effekt mod neurotoksicitet, kardiotoksicitet, træthed og neoplastisk kakeksi [10-13, 22, 30].

Størstedelen af de kliniske forsøg er udført af Lissoni et al. Resultaterne herfra understøttes af et stort antal in vitro-forsøg og dyrestudier. Selvom patientmaterialet i de rapporterede RCT’er er på over 700 [10-12],

er der stærkt brug for andre uafhængige og velkontrolleret kliniske forsøg med et større antal patienter og

en længere opfølgningsperiode for yderligere at dokumentere melatonins effekter som adjuvant til cancerbehandling.

Ofte gives der prednisolon sammen med kemoterapi for at dæmpe bivirkningerne med den uheldige følgevirkning, at immunsystemet hæmmes yderligere.

I fremtidens RCT kunne man i den eksperimentelle arm erstatte prednisolon med melatonin. Ud over primære mål som overlevelsestid samt partiel og komplet remission burde sekundære mål inkludere vurderinger af bivirkninger samt hæmopoietiske og immunologiske forhold. Da forsøgene med melatonin hovedsageligt er udført med patienter med dissemineret sygdom, burde man også fremover interessere sig for melatonin som adjuverende behandling af cancer i tidligere stadier.

Korrespondance: Mogens Helweg Claësson.

E-mail: claesson@sund.ku.dk

Antaget: 6. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. maj 2015

Interessekonflikter: ingen.