Metformin og obstetriske patienter

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den hyppigst forekommende endokrine lidelse hos kvinder og forekommer afhængig af den undersøgte population og de anvendte kriterier hos op til 15% af kvinderne i den fødedygtige alder [1, 2]. Såvel i Norden som i hovedparten af verden diagnosticeres PCOS i henhold til Rotterdamkriterierne, hvor to af følgende tre kriterier skal være opfyldt: 1) klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme, 2) anovulation eller mindst et polycystisk ovarie og 3) fravær af anden ætiologi [3]. Syndromet
er kendetegnet ved hirsutisme, akne, overvægt og uregelmæssige menstruationer. Infertilitet er hyppigt forekommende primært på baggrund af anovulation.
Derudover er tilstanden forbundet med graviditetskomplikationer som gestationel diabetes mellitus (GDM), graviditetsbetinget hypertension og præeklampsi [4].

Metformin anvendes i fertilitetsbehandlingen til at inducere ovulation hos kvinder med PCOS. I studier har man påvist, at metforminbehandling kan reducere risikoen for graviditetskomplikationer [5, 6] og øge raten af levendefødte børn. Metformin anvendes desuden uden for Danmark, f.eks. i England, til behandling af GDM [7]. Da metformin passerer placenta, og virkningen hos fosteret ikke er afklaret, anser man i visse kredse fortsat behandling af gravide i andet og tredje trimester for at være kontroversiel [8].

I de gynækologiske og obstetriske kliniske retningslinjer fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi om PCOS anbefales metformin alene anvendt til ovulationsinduktion, når vægttab ikke er tilstrækkeligt til at opnå dette, men ikke til forebyggelse eller behandling af graviditetskomplikationer [9, 10]. Metformin er ikke godkendt til hverken fertilitetsbehandling eller behandling af diabetes under en graviditet.

Formålet med denne artikel er at gennemgå den foreliggende evidens for effekt og sikkerhed ved anvendelse af metformin til gravide kvinder i andet og tredje trimester. Forfatterne har været med til at udfærdige den obstetriske guideline »PCOS og graviditet, herunder metformin«, der blev godkendt af Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi i januar 2014 [10].

METFORMINS FARMAKODYNAMIK

Metformin er et præparat, der gives oralt og især benyttes ved behandling af type 2-diabetes og infertilitet hos kvinder med PCOS. Metformin hæmmer dannelsen og frigørelsen af glukose fra leveren og øger insulinfølsomheden i muskler, fedtvæv og endotelium. Herved øges den perifere glukoseoptagelse, og plasmaglukosekoncentrationen sænkes. Plasmain

su

linkoncentrationen og mængden af cirkulerende androgener falder ligeledes, sidstnævnte sekundært til lavere sekretion af luteiniserende hormon. Den lavere plasmainsulinkoncentration øger syntesen af seksualhormonbindende globulin i leveren og resulterer i lavere androgenproduktion i ovarier og binyrer. Metformin indgår således i behandlingen af kvinder med PCOS med henblik på at normalisere menstruationscyklussen, øge ovulationsraten og mindske hirsutismen [11, 12].

Metformin absorberes i mave-tarm-kanalen og udskilles uændret gennem nyrerne. Bivirkningerne ved metforminbehandling er typisk kvalme, diarré, opkastninger og obstipation, mens laktatacidose er en yderst sjælden komplikation [11].

Bivirkningerne ved metforminbehandling kan mindskes ved langsom optrapning af dosis. Optagelsen af B₁₂-vitamin kan hæmmes ved metforminbehandling, og serumkoncentrationen af B₁₂ bør derfor kontrolleres ved længerevarende behandling. Metformin forårsager ikke hypoglykæmi.

Metformin er et vandigt molekyle, der passerer placenta, og det kan i nogle tilfælde måles i højere koncentrationer i navlesnorsblod end i moderens eget blod [8]. Dette giver mistanke om en mulig ophobning af metformin i fosteret.

METFORMIN OG MISDANNELSER

Der er ikke rapporteret om teratogene effekter ved anvendelse af metformin, og risikoen for laktatacidose
eller intrauterin fosterdød skønnes at være ubetydelig.
I Dansk Lægemiddel Information har man data om ca. 1.500 førstetrimestereksponerede gravide og ca. 1.000, der var eksponerede gennem hele graviditeten, og der er ingen tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning [13]. I Sverige er der rapporteret om 615 mødre, der har anvendt metformin i den tidlige graviditet. 2,6% af børnene, der var født af metforminbehandlede mødre, havde en misdannelse, hvilket er på niveau med andelen af misdannelser på 2,1% i baggrundsbefolkningen [14].

Metformin i andet og tredje trimester til kvinder
med polycystisk ovariesyndrom

I en række mindre, ikkerandomiserede studier har man fundet, at behandling med metformin i første trimester og derefter kan mindske risikoen for graviditetskomplikationer som abort, GDM, præeklampsi og præterm fødsel hos kvinder med PCOS [15-17]. Studierne varierer dog i design og effektmål, er baseret på små grupper af gravide med PCOS og har ikke passende matchede kontrolgrupper [10, 18].

Der foreligger meget få randomiserede studier, hvor man primært har undersøgt effekten af metforminbehandling i andet og tredje trimester på graviditets- og fødselskomplikationer hos gravide med PCOS. I et studie af Vanky et al fra 2010 blev kvinder med PCOS randomiseret til metforminbehandling (n = 135) eller
placebo (n = 138) fra første trimester til fødslen. En tredjedel var i behandling med metformin forud for inklusion i studiet, og ca. 8% havde GDM på inklusionstidspunktet. Der kunne ikke påvises effekt af metforminbehandling på forekomsten af præeklampsi, GDM (nye tilfælde) og præterm fødsel [19]. Undersøgelserne er dog for små til, at man kan drage en endelig konklusion om effekt og sikkerhed ved metforminbehandling. Der er et igangværende multicenterstudie i Norge, Sverige og Island, hvor man undersøger risikoen for senaborter og præterme fødsler ved behandling med metformin. Før resultatet af dette studie foreligger, kan behandling med metformin efter første trimester ikke anbefales.

Metformin til behandling af
gestationel diabetes mellitus

GDM behandles i Danmark primært med diæt, men 15-20% af de gravide, der har GDM, vil pga. utilstrækkelig effekt af diæt alene få behandlingen suppleret med insulin. I England er metformin førstevalgspræparat til behandling af GDM ved behandlingssvigt med diæt alene, og først ved behandlingssvigt med både diæt og metformin anbefaler man her insulin [20].

I seks randomiserede studier med kvinder, der har GDM, har man sammenlignet insulin- med metforminbehandling (Tabel 1). Rowan et al [22] fandt i det hidtil største randomiserede studie fra 2008 (MiG Trial) med 751 gravide, der havde nydiagnosticeret GDM, en lavere vægtøgning fra inklusion i studiet til graviditetsuge 36-37 hos dem, der blev behandlet med metformin, end hos dem, der blev behandlet med insulin. Knap halvdelen i metformingruppen fik også insulin efter inklusionen pga. manglende effekt af metformin, og 7,4% ophørte med behandlingen med metformin bl.a. pga. bivirkninger. Heterogeniteten mellem de seks studier i Tabel 1 vedrørende prægestationel body mass index og de diagnostiske test, der er anvendt ved undersøgelse for GDM, samt den høje andel i metformingrup-
perne, der også fik insulin pga. behandlingssvigt med metformin alene, sætter spørgsmålstegn ved, om data kan pooles.

Komplians er en vigtig faktor for behandlingseffekt, og det kan være en af bevæggrundene for, at der i guidelinen fra NICE anbefales metformin som førstevalg til behandling af GDM, hvor diæt ikke er tilstrækkelig. I guidelinen er angivet højere grad af patienttilfredshed og færre glemte doseringer ved metforminbe-
handling end ved insulinbehandling som baggrund for anbefalingen [20]. Man har dog ikke evalueret langtidseffekten på børn født af mødre, der blev behandlet med metformin i graviditeten, hvilket vi finder er tungtvejende mht. anbefaling af behandlingsstrategi [20].

Det er således ikke entydigt, om metformin kan sidestilles med insulin til behandling af GDM i forhold til det obstetriske og neonatale udkomme på kort sigt. Højere forekomst af utilstrækkelig glukosekontrol ved metforminbehandling taler imod at bruge metformin som primær behandling af GDM.

METFORMIN I GRAVIDITET
– EFFEKT PÅ BARNET PÅ LÆNGERE SIGT

Metformin kan muligvis reducere risikoen for neonatal hypoglykæmi bedre end insulin ved behandling af GDM [22, 26], og effekten skyldes formentlig mindre gestationel vægtøgning ved metforminbehandling end ved insulinbehandling [22, 24, 26].

Om metformineksponering in utero har betydning for børnene på længere sigt er ikke velbelyst. I to randomiserede studier har man fundet, at der hos børn af metforminbehandlede mødre ses ændret fedtfordeling og højere vægt i 1-2-årsalderen, end hos børn af mødre, der ikke har fået metformin [27, 28]. Resultaterne af et lille studie med 25 børn tyder på, at en mulig effekt af metformin kan være højere fasteblodsukker, blodtryk og lavdensitetslipoproteinkolesterol i otteårsalderen [29]. Disse resultater understreger vigtigheden af yderligere afklaring af langtidsvirkningerne hos børn og unge, hvis mødre er blevet behandlet med metformin, hvilket kan forventes af opfølgning på de føromtalte studier [27] og [19].

METFORMIN OG AMNING

Metformin overføres til brystmælk, men i tre mindre, uafhængige studier har man påvist, at den relative vægtjusterede dosis var ganske lav og under 1% [11, 13]. I tråd med dette blev der ikke observeret bivirkninger hos 61 ammede børn af kvinder, der var i metforminbehandling [30]. Metformin kan derfor om nødvendigt anvendes til ammende kvinder, men anbefales ikke generelt på grund af den sparsomme erfaring.

KONKLUSION

Metforminbehandling i andet og tredje trimester til kvinder med PCOS mhp. forebyggelse af graviditetskomplikationer eller som behandling af GDM kan på den foreliggende evidens ikke anbefales. Metformin passerer placenta og langtidseffekter på fosteret (positive eller negative) er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Der pågår flere store internationale studier til afklaring af dette. Der er ikke god nok dokumentation for metformins effekt hos gravide med PCOS. Metforminbehandling til gravide kan derfor ikke anbefales, men det kan om nødvendigt anvendes til ammende kvinder.

Korrespondance: Jeannet Lauenborg. E-mail: lauenborg@dadlnet.dk

Antaget: 21. oktober 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. december 2015

Interessekonflikter: