Methylprednisolone treatment, immune activation and intrathecal inflammation in multiple sclerosis

Disputatsen består af otte publicerede artikler og en oversigt og er baseret på undersøgelser foretaget under ansættelser på Neurologisk Afdeling, Amtssygehusene i Gentofte og Glostrup fra 1993 til 1996 og Klinisk Biokemisk Afdeling, Statens Serum Institut fra 1996 til 1997.

Multipel sklerose (MS) er karakteriseret ved inflammatorisk demyelinisering i centralnervesystemet. Forløbet præges hos de fleste initialt af sygdomsattakker såsom akut opticus-neuritis (ON). Tidligt er der ofte god remission efter attakkerne, men efterhånden udvikler de fleste permanente deficit.

Da immunmekanismer menes at være centrale i patogenesen, har man længe behandlet MS med glukokortikoider, men der har været sparsom evidens for en gavnlig effekt. I to dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af peroral, højdosis methylprednisolon fandt vi kun beskeden effekt ved ON (hvor der var god spontan remission), mens behandlingen resulterede i en signifikant hurtigere bedring efter andre MS-attakker. Vi fandt også, at patienter med sygdomsaktivitet på magnetisk resonans (MR)-scanning havde længere attakvarighed, og responderede bedre på behandling.

Behandling med methylprednisolon førte til ændringer i CD4 T-celler, fald i IgG-syntese og stigning i cerebrospinalvæske (CSF)-koncentrationen af det immunmodulerende cytokin transforming growth factor (TGF)-β1. IgG-syntese, TGF-β1, leukocyttallet og matrix metalloproteinase (MMP)-9-aktivitet i CSF korrelerede med sygdomsaktivitet på MR-scanninger før behandling. Inflammatoriske reaktioner og sygdomsaktiviteten var også associeret til genetiske faktorer hos den enkelte patient. Efter behandling var der ikke ændring i MMP-9-aktivitet og leukocyttal i CSF, men der var markant suppression af MR-sygdomsaktivitet. Til gengæld havde patienter med MMP-9-aktivitet i CSF hurtigere ny attakaktivitet. Det foreslås, at disse fund kan afspejle, at intratekal inflammation ved MS er en flertrinsproces, hvor inflammation i subaraknoidalrummet og det perivaskulære rum er nødvendig men ikke tilstrækkelig til at initiere parenkyminflammation og myelin/axonskade, idet det kun er parenkyminflammation, der er associeret med sygdomsaktivitet på MR-scanninger.

Resultaterne understøtter brugen af peroral, højdosis methylprednisolon ved MS-attakker, særlig hvis der er aktiv sygdom på MR-scanning. Virkningen kan snarere relateres til en modulation af T-celle-aktivering, IgG-syntese og induktion af TGF end til en generel hæmning af leukocytmigration og MMP-9-produktion i CNS. Disse resultater er dels af betydning ved rutinemæssig anvendelse af behandling med methylprednisolon, dels ved planlægning af fremtidige behandlingsforsøg, hvor methylprednisolon kombineres med andre immunmodulerende stoffer.