MikroRNA: en revolutionerende opdagelse i genregulering

De to nobelpristagere i Fysiologi eller Medicin 2024, Victor Ambros og Gary Ruvkun, er blevet hædret for deres banebrydende opdagelse af mikroRNA (miRNA) og dets rolle i posttranskriptionel genregulering [1]. MikroRNA er små, ikkekodende RNA-molekyler, som kontrollerer, hvilke gener der udtrykkes, ved at binde til komplementære sekvenser i mRNA og dermed forhindre produktionen af specifikke proteiner. Opdagelsen i 1993 [2, 3] markerer en ny dimension inden for vores forståelse af, hvordan genetisk information kontrolleres i celler. Hvad der startede som et studie af en lille rundorm, Caenorhabditis elegans, har ført til opdagelsen af en mekanisme, som er evolutionært bevaret og essentiel for alle multicellulære organismer, inklusive mennesker.

MikroRNA’er er særligt afgørende i udviklingen og vedligeholdelsen af vores organer og væv. I mange celletyper sikrer de, at den rigtige balance mellem proteiner opretholdes, hvilket er nødvendigt for at bevare vævets struktur og funktion. Over 2.000 miRNA’er er nu identificeret hos mennesker, og de fungerer som nøglespillere i komplekse genregulerende netværk, der finjusterer cellers svar på både interne og eksterne signaler. Et eksempel er i hjernen, hvor miRNA’er regulerer dannelsen og modningen af neuroner og understøtter hjernefunktion og plasticitet gennem hele livet.

Forstyrrelser i miRNA’er er forbundet med en række sygdomme, herunder kræft, hjertesygdomme, neurologiske lidelser og metaboliske sygdomme. I kræft har det vist sig, at miRNA’er fungerer som både tumorsuppressorer og onkogener. Et eksempel er miRNA-34, der undertrykker tumorer ved at hæmme proteiner, der fremmer cellevækst. Omvendt kan overudtryk af onkogene miRNA’er, såsom miRNA-21, fremme kræftudvikling ved at hæmme proteiner, der undertrykker tumorvækst. Disse fund har åbnet for udviklingen af nye diagnostiske metoder, hvor specifikke miRNA-signaturer kan bruges til tidlig påvisning af kræft.

I hjertet spiller miRNA’er også en vigtig rolle i opretholdelsen af normal hjertefunktion. Forstyrrelser i miRNA-niveauer er blevet forbundet med hjertesvigt og arytmier. F.eks. kan miRNA-1, som er udtrykt i hjertemuskelceller, påvirke den elektriske signalering i hjertet, og ubalancer i dets niveauer er blevet forbundet med øget risiko for hjertesvigt. Desuden er miRNA’ers rolle i neurologiske sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom et område med intens forskning. Her er det blevet klart, at miRNA’er er vigtige for at opretholde nervecellernes funktion og beskyttelse mod degeneration. MiRNA’er har også afgørende betydning for immunforsvaret, hvor de regulerer inflammatoriske responser. Forstyrrelser i denne regulering kan føre til autoimmune sygdomme, såsom lupus og reumatoid artritis. I metaboliske lidelser som type 2-diabetes er miRNA’er involveret i reguleringen af insulinproduktion og følsomhed. Ændringer i specifikke miRNA’er kan forstyrre glukosehomøostase og føre til insulinresistens.

Samlet set har opdagelsen af miRNA afsløret en fundamental mekanisme i genreguleringen, som har dybtgående konsekvenser for vores forståelse af menneskelig biologi. Denne nye dimension af genregulering spiller ikke kun en kritisk rolle i opretholdelsen af normale fysiologiske processer, men åbner også døren til nye diagnostiske og prognostiske værktøjer, hvor miRNA’er fungerer som biomarkører. Hertil kommer, at kendskabet til, hvordan forstyrrelser af miRNA’er fører til sygdom, giver terapeutiske muligheder, hvor enten inhibering eller tilførsel af specifik miRNA, herunder miRNA-baserede molekyler, kan revolutionere behandlingen af en bred vifte af sygdomme [4, 5]. At man således har valgt at hædre Victor Ambros og Gary Ruvkun for deres opdagelse af det yderst vigtige miRNA, er oplagt.