Miljøepidemiologisk forskning fører til sænkning af grænseværdien for kviksølv

Centralnervesystemet er særligt følsomt for prænatal udsættelse for methylkviksølv. På grund af den udbredte eksponering for methylkviksølv fra fisk er flere prospektive miljøepidemiologiske undersøgelser sat i gang, hvor mødrenes eksponering under graviditeten sættes i relation til børnenes neurologiske udvikling. Vi har undersøgt en færøsk børnekohorte, der var prænatalt eksponeret for methylkviksølv gennem moderens indtagelse af kontamineret grindekød. Ved syvårsalderen sås tydelige dosis-respons-sammenhænge for opmærksomhed, sprog og hukommelse. En forøgelse i blodtrykket var også relateret til den prænatale eksponering. Grænseværdien for kviksølv er derfor blevet sænket.

Methylkviksølv blev først kendt som neurotoksisk stof, da der i 1950'erne forekom alvorlige neurologiske sygdomme hos personer i den japanske fiskerihavn Minamata (1). En lokal virksomhed havde brugt kviksølv i produktionen af organiske stoffer, og det forurenede spildevand førte til ophobning af methylkviksølv i fisk. Gravide kvinder kunne være stort set upåvirkede af eksponeringen, men i mange tilfælde fødte de børn med et spastisk parese-syndrom. Det var således tydeligt, at hjernen er mere sårbar for neurotoksisk påvirkning, når den sker tidligt i udviklingen. Dette er blevet bekræftet ved senere forgiftningsepisoder (2).

Kviksølv findes naturligt i omgivelserne, men hovedparten kommer fra en lang række industrielle kilder, herunder kulforbrænding, affaldsforbrænding, sygehuse og tandlægeklinikker, forskellige industrier og guldminer (2). I vandmiljøet omdannes uorganisk kviksølv til methylkviksølv, der ophobes i ferskvandsfisk og marine fødekæder, hvor ophobningen er særlig udtalt i havpattedyr og rovfisk. På grund af den vidt udbredte eksponering for methylkviksølv er der gennemført en række miljøepidemiologiske undersøgelser i fiskerisamfund, deraf tre prospektive, hvor mødrenes eksponering under graviditeten er sat i relation til børnenes neurologiske funktioner i førskolealderen (3-5).

De omfattende resultater har været fortolket forskelligt, hvad angår skadelige virkninger af eksponeringer for methylkviksølv, og med store samfundsinvesteringer på spil har sagen også haft politiske aspekter. På initiativ fra Det hvide Hus blev der i 1998 indkaldt til et tredagesarbejdsmøde i North Carolina, hvor 30 internationale eksperter stillede spørgsmål til forskerne bag de centrale undersøgelser (6).

Da konklusionerne fra dette møde ikke var helt entydige, og da de amerikanske myndigheder ikke kunne blive enige om en fælles grænseværdi for kviksølv, besluttede den amerikanske kongres at lade National Academy of Sciences gennemgå den samlede viden, herunder indkaldelse af de involverede forskere til samtale (2). Resultatet af denne kulegravning er, at en miljøepidemiologisk undersøgelse gennemført på Færøerne er blevet fremhævet som den kritiske undersøgelse, som en grænseværdi bør baseres på. Tilsvarende konklusioner er siden blevet bekræftet af senere vurderinger, som er blevet gennemført bl.a. af komiteer under den amerikanske miljøstyrelse (7) og af EU-Kommissionen (8).

Den færøske fødselskohorte

En prospektiv undersøgelse blev igangsat på Færøerne og omfatter 1.022 børn født i 1986-1987 (5). Eksponering for methylkviksølv på Færøerne skyldes overvejende befolkningens traditionelle anvendelse af grindekød i kosten. Kostundersøgelser har vist, at den gennemsnitlige indtagelse af methylkviksølv er lidt mindre end 0,2 mg om ugen, som er den hidtidige grænseværdi fastsat af WHO og FAO (9). Denne grænse var imidlertid fastlagt ud fra risici for voksne.

Eksponeringssmål

Til måling af eksponeringen valgte vi at indsamle blodprøver fra navlesnoren fra fødsler på de tre færøske sygehuse, da kviksølvindholdet i disse blodprøver måtte være det bedste udtryk for den mængde, fostret havde været udsat for. I tidligere undersøgelser har man af praktiske grunde benyttet kviksølvindholdet i moderens hår. En arbejdsgruppe under WHO konkluderede således, at der begynder at være en øget risiko for skader på fostret, når kviksølvindholdet i moderens hår overstiger 10-20 μ g/g (9). I den færøske kohorte havde 15% af mødrene en kviksølvkoncentration i deres hårprøve på over 10 μ g/g. Relevante obstetriske parametre blev registreret, men ingen af børnene udviste tegn på egentlig methylkviksølvforgiftning.

Eksponering for kviksølv forekommer imidlertid ikke alene. Marin kost indeholder således bl.a. selen, der måske kan modvirke nogle toksiske effekter af methylkviksølv. Vi målte derfor også selen i serum fra navlesnoren. Specielt i spæk fra grindehvalen findes desuden en række persistente, lipofile forureningsstoffer, bl.a. polychlorerede biphenyler (PCB). Vi målte indholdet af PCB i navlesnorsvæv fra halvdelen af børnene.

Klinisk undersøgelse

En detaljeret klinisk undersøgelse blev derefter gennemført i forårsmånederne i 1993 og 1994, dvs. da børnene var knap syv år gamle, lige før de begyndte i skolen. Den objektive undersøgelse omfattede specielt funktionsneurologisk undersøgelse samt måling af blodtryk og pulsvariation som mulige effektparametre. Neurofysiologiske undersøgelser omfattede evoked potentials , idet der tidligere er set forlænget latenstid efter forgiftning med methylkviksølv. Størst vægt blev der lagt på neuropsykologiske målemetoder udvalgt ud fra kendskab til de hjernefunktioner, som måtte formodes at blive påvirket af kviksølvets neuropatologiske effekter. De anvendte metoder omfattede bl.a. en serie computerbaserede test (10), herunder måling af motorisk hastighed samt reaktionstid. Fra den gængse metode til måling af intelligenskvotient (Wechsler Intelligence Scale for Children) benyttede vi talspændvidde, ligheder og blokmønstre. Bender Gestalt Test har tidligere vist sig at være følsom for tidlig eksponering for bly. Desuden anvendtes for første gang to nye metoder til belysning af henholdsvis sprogfunktion og hukommelse, nemlig Boston Naming Test og California Verbal Learning Test (5).

De vigtigste fund

Børnene fandtes generelt at være i god helbredstilstand. Den funktionsneurologiske undersøgelse blev gennemført tilfredsstillende for langt de fleste børns vedkommende, og der var ingen sikre tendenser hvad angår skadelige påvirkninger med kviksølv. De fleste af de øvrige kliniske, sansefysiologiske og neurofysiologiske prøver viste kun spredte og tvivlsomme sammenhænge med kviksølveksponeringen. Et bemærke lsesværdigt fund var dog en signifikant øgning af både systolisk og diastolisk blodtryk med øget prænatal eksponering for methylkviksølv, hvor kurven fladede ud ved høje eksponeringer (Fig. 1 ). Samtidig fandtes en nedsat pulsvariation ved stigende eksponering. Disse fund kan tolkes som udtryk for en påvirkning af det parasympatiske nervesystem (11). Desuden viste hjernestammeaudiometri tydeligt forsinket overledning ved øget eksponering for kviksølv (12).

De neuropsykologiske test blev gennemført for langt hovedparten af børnenes vedkommende, og sværhedsgraden var således rimelig. De gennemførte regressionsanalyser viser, i hvilken grad en øget eksponering for kviksølv udtrykt ved koncentrationen i navlesnorsblod efter logaritmisk transformation har sammenhæng med ringere resultater ved den neuropsykologiske undersøgelse. Det viste sig, at samtlige test gav et ringere resultat ved øget eksponering, og i omkring halvdelen af tilfældene var denne sammenhæng statistisk signifikant. Specielt var der en sikker sammenhæng, hvad angår sprogfunktion, opmærksomhedsniveau og hukommelse. Sammenhængen er mindre overbevisende for motoriske og visuospatielle funktioner (Fig. 2 ). Imidlertid sås der en sammenhæng mellem motorisk hastighed og kviksølvindholdet i moderens hår, svarende til eksponeringen tidligere i graviditeten, mens visuospatiel funktion overvejende syntes at være påvirket af postnatal eksponering (13).

Fortolkning

En række regressionskoefficienter er statistisk signifikante, men af vidt forskellig størrelse og derfor vanskelige at fortolke. En mere nuanceret vurdering vil være mulig ved at sætte koefficienten i relation til tilsvarende koefficienter for kendte faktorer, der også påvirker resultatet, fx alder (Tabel 1 ). En fordobling af kviksølveksponeringen ses således at svare til en forsinkelse i udviklingen på 1-2 måneder for de vigtigste testresultater. Denne forsinkelse må formodes at være af væsentlig betydning for en periode med hastig udvikling.

En supplerende fortolkning kan baseres på sammenligning med intelligenskvotienter. Disse er standardiseret til et gennemsnit på 100 med en spredning på 15. Vores resultater viser, at en fordobling af kviksølveksponeringen svarer til omkring 10% af spredningen for de signifikante test. Havde vi i stedet målt intelligenskvotienter ville dette således svare til et tab på 1,5 point ved en fordoblet eksponering. Det skal dog understreges, at denne sammenligning kun er teoretisk, da intelligenskvotienter ikke er målt.

Undersøgelsens styrke og svagheder

Denne undersøgelse er en af de mest omfattende, som er gennemført på dette felt. Kohorten er den hidtil største, og eksponeringen er blevet omhyggeligt karakteriseret. Derefter er der sket en prospektiv opfølgning, og undersøgelsen har haft det held, at godt 90% af kohortens medlemmer deltog i de detaljerede undersøgelser syv år senere. Det har desuden vist sig, at der i det færøske samfund kun er begrænset confounding , idet indtagelse af grindekød kun i meget begrænset udstrækning har sammenhæng med sociale forhold. Det er også en fordel, at kvinderne kun i meget beskeden udstrækning drak alkohol under graviditeten. En nylig undersøgelse har dokumenteret, at færøske kvinders indtagelse af alkohol er den laveste i Norden (14). I vores undersøgelse havde kun 25% af kvinderne overhovedet i løbet af graviditeten indtaget alkoholiske drikke, og det kun lejlighedsvis. Ligeledes var andre risikofaktorer kun af begrænset betydning. Specielt er lav fødselsvægt relativt sjælden på Færøerne, og de færøske børn har i gennemsnit en af de højeste fødselsvægte i verden (15). Dette kunne hænge sammen med mødrenes marine kost, og en høj indtagelse af essentielle fedtsyrer kan muligvis spille en rolle i denne sammenhæng. Mens disse overvejelser peger på, at færinge måske er særlig robuste over for en neurotoksisk eksponering, er der dog andre forhold, som kunne pege på det modsatte.

Sammen med eksponeringen for methylkviksølv sker der nemlig også en eksponering for persistente lipofile forbindelser, specielt PCB, som mistænkes for at være neurotoksisk. Det skal dog understreges, at tidligere prospektive undersøgelser af PCB's neurotoksiske virkninger ikke tog hensyn til samtidig eksponering for methylkviksølv. PCB-eksponeringen på Færøerne er øget, hvilket bl.a. er dokumenteret ved analyser af modermælk (16). Men PCB-indholdet i blod fra navlesnore fra den færøske kohorte viste kun usikre sammenhænge med de neuropsykologiske test, specielt efter korrektion for kviksølv (17).

Sammenlagt tyder resultaterne derfor på, at en kviksølveksponering under den gængse grænseværdi på 10-20 μ g/g hår kan medføre en øget risiko for forsinket udvikling af nervesystemet hos barnet. Denne sammenhæng er tydeligst ved de test som ud fra en statistisk synsvinkel er de bedst egnede til at afsløre beskedne forskelle i funktion. Samtidig viser det sig, at i hvert fald fem centrale neurologiske funktioner er påvirket. Dette er i overensstemmelse med, at prænatal eksponering for methylkviksølv vides at føre til diffus hjerneskade, mens senere eksponering i højere grad medfører mere begrænset, fokal påvirkning (2, 9). Den neurotoksiske skade er således relativt uspecifik og giver sig udtryk i en generelt forsinket udvikling. Det er bemærkelsesværdigt, at en gængs klinisk funktionsneurologisk undersøgelse stort set ikke afslørede nogen sammenhæng med eksponeringen. Det samme gjaldt de sansefysiologiske undersøgelser. Resultaterne af disse undersøgelser hæmmes givetvis af, at de kan påvirkes af mange forskellige faktorer, og at normalområdet er bredt.

Betydningen af de fundne sammenhænge må således bedømmes på baggrund af, at børnene klinisk set ikke adskiller sig fra det forventede. Alligevel er kviksølveksponeringen ikke negligeabel, hvilket illustreres af beregningerne af forsinket udvikling. Disse fund er helt parallelle med tidligere undersøgelser af bly, et andet neurotoksisk metal, der ophobes i miljøet og i kroppen.

Grænseværdier

Et vigtigt spørgsmål er, om der eksisterer en tærskel for disse effekter. Desværre egner epidemiologiske undersøgelser sig ikke til nøjagtig besvarelse af dette spørgsmål, men forskellige beregninger kan gennemføres til belysning af den omtrentlige størrelsesorden. En lovende metode beregner den såkaldte benchmark -dosis. Man beregner således den nedre 95%'s sikkerhedsgrænse for den benchmark-dosis, som fører til en vis øget risiko for skadelig påvirkning, og en omtrentlig grænseværdi kan derefter beregnes ved hjælp af en usikkerhedsfaktor. På opfordring fra den amerikanske miljøstyrelse og komiteen under National Academy of Sciences har vi gennemført sådanne beregninger for de vigtigste neuropsykologiske test, med hovedvægt på Boston Naming Test (18). Med en usikkerhedsfaktor på 10 for at tage hensyn til særligt sårbare personer og påvirkninger af andre organsystemer når man frem til en grænseværdi for methylkviksølv på 0,1 μ g/kg legemsvægt per dag. Denne grænse svarer omtrent til en koncentration på 1 μ g/g (5 nmol/g) i hår eller omkring 5 μ g/l navlestrengsblod (25 nmol/l).

Grænsen for en kvinde på 60 kg er derfor 6 μ g methylkviksølv, hvilket svarer til kun 3 g hvalkød om dagen. For de fleste komm ercielle fiskearter gælder der i EU stadig en grænse på 0,5 μ g/g. Efter ønske fra fiskeindustrien har EU for nylig udvidet listen med fiskearter, som tillades med et indhold på op til 1 mg/g. Af disse arter kan man således spise 6 g om dagen. Den nye viden om kviksølv giver derfor anledning til at anbefale, at man som fiskespiser holder sig til torsk og lignende fiskearter fra farvande med mindst mulig forurening.

Den lave grænseværdi for daglig indtagelse vil blive besværlig at overholde i mange samfund. De seneste danske data er fra 1993 og viste, at to ammende kvinder ud af godt 50 overskred grænseværdien (19). Indtagelse af forurenet marin kost medfører måske de største problemer i Grønland og i andre arktiske egne (20) og kan dermed udgøre en trussel mod en hel kultur.

Philippe Grandjean , Winsløwparken 17, DK-5000 Odense C.
E-mail: grandjean@health.sdu.dk

Antaget den 17. september 2002.
Færøernes Sygehusvæsen, afdeling for arbejdsmedicin og folkesundhed,
Syddansk Universitet, Institut for sundhedstjenesteforskning, og
Københavns Universitet, Institut for Folkesundhedsvidenskab, Biostatistisk afdeling.