Mirtazapin versus andre antidepressive lægemidler til behandling af depression - en gennemgang af et Cochranereview

Behandling af depressioner er en af tidens største sundhedsmæssige udfordringer. Alene den psykofarmakologiske litteratur er overvældende, og man har ikke i nogen enkeltundersøgelse, metaanalyse eller noget review formået at skabe konsensus om behandlingen.

Der foreligger nu i et Cochranereview en helt frisk analyse af mirtazapins effekt og bivirkninger i forhold til andre antidepressiva [1]. Analysen omhandler i hovedsagen den akutte behandling, hvor data er analyseret efter to og seks ugers behandling med respons som det primære effektmål (mindst 50%'s reduktion af depressionsscore på den anvendte depressionsskala) og remission (klinisk helbredelse, f.eks. £ 7 på Hamiltons depressionsskala (HAM-D17) [2]).

I alt 29 randomiserede, kliniske undersøgelser, der omfattede 4.974 patienter, blev inkluderet. Ved den oprindelse analyse blev der fundet yderligere 45 studier, som var skrevet på kinesisk. Oversættelsesarbejdet er stadig i gang, og kinesiske data indgår ikke i denne undersøgelse, men forventes publiceret senere [1].

Hovedparten af patienterne blev behandlet ambulant. I Cochraneanalysen er undersøgelserne ud over simpel registrering af effekt og bivirkninger gennemanalyseret med hensyn til heterogenitet i henhold til intention to treat -princippet og ved andre metoder, som skal forhindre fejltolkning af data [1].

SAMMENLIGNING MED TRICYKLISKE ANTIDEPRESSIVA

I ti undersøgelser blev effekt og bivirkninger af mirtazapin sammenlignet med effekt og bivirkninger af de tricykliske antidepressiva: amitriptylin, clomipramin, doxepin og nortriptylin, hvoraf tre af undersøgelserne omhandlede indlagte patienter. Samlet set var der efter hverken to uger eller seks uger statistisk signifikant forskel på effekten af mirtazapin og de forskellige tricykliske antidepressiva, og tilsvarende var bivirkningsprofilen og hyppigheden af dropouts også ret ensartet.

SAMMENLIGNING MED SELEKTIVE SEROTONINGENOPTAGELSESHÆMMERE

I 12 undersøgelser blev mirtazapin sammenlignet med følgende selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI)-antidepressiva: citalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin og fluvoxamin ved behandling af ambulante patienter. Efter to uger var mirtazapin signifikant mere effektivt end samtlige SSRI-antidepressiva, men der var ingen klar forskel hverken efter seks uger eller ved afslutning af vedligeholdelsesbehandlingen i de få studier, hvor data er registreret. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dropouts. Bivirkninger som mundtørhed, vægtøgning og øget søvn var mest udtalt ved behandling med mirtazapin, mens kvalme, diare og seksuel dysfunktion sås hyppigere ved behandling med SSRI-antidepressiva.

SAMMENLIGNING MED ANDRE ANTIDEPRESSIVA

Kun i to undersøgelser har man sammenlignet mirtazapin med venlafaxin. Efter to uger havde signifikant flere af de mirtazapinbehandlede patienter opnået fuld remission, men efter seks ugers behandling var der ikke længere statistisk signifikant forskel i remissionsraten mellem de to antidepressiva.

COCHRANEANALYSENS RESUME OG KONKLUSION

Klinisk helbredelse sås efter seks uger hos 847 (36,6%) af de 2.316 patienter, som blev behandlet med mirtazapin. Selv om mirtazapin efter to uger viste sig mere effektivt end SSRI- og selektive noradrenalingenoptagelseshæmmer-antidepressiva, var der efter seks ugers behandling ingen sikker forskel mellem grupperne.

Det påpeges, at de undersøgte patientgrupper ikke nødvendigvis er repræsentative for den samlede population af depressive patienter. Således var indlagte patienter og ældre depressive patienter underrepræsenterede. Endvidere var der i næsten alle undersøgelser mange dropouts tidligt i forløbet (totalt og som følge af bivirkninger, men ikke som følge af manglende effekt), hvilket har svækket analysen af effekten [1].

Som en af styrkerne ved Cochraneanalysen anføres det, at der i forbindelse med de statistiske analyser af depressionens sværhedsgrad er fastsat ensartede grænseværdier for remission og respons, og at analyserne foretages ved anvendelse af anerkendte depressionsskalaer.

Som begrænsninger anføres, at bias gennem påvirkning fra medicinalindustrien i flere af undersøgelserne ikke er udelukket. Dernæst at undersøgelsesperioden på seks uger måske er for kort til at finde en forskel i effekten mellem de forskellige antidepressiva og navnlig til at opdage bivirkninger, som måtte optræde sent i behandlingsforløbet.

Samlet konkluderes det, at der ved valg af antidepressivum bør fokuseres på, hvad der passer den enkelte patient bedst. Hvilket vil sige, at man bør tage hensyn til bivirkningsprofilen, eftersom den antidepressive effekt efter seks ugers behandling stort set er ens for alle de undersøgte antidepressiva. Der fremsættes endvidere et ønske om randomiserede kliniske undersøgelser, som gennemføres uafhængigt af økonomiske interesser [1].

DISKUSSION

Danish University Antidepressant Group (DUAG) har netop gennemført sådanne økonomisk uafhængige kliniske undersøgelser, som efterlyses i Cochraneanalysen [3-5]. I DUAG-undersøgelserne fandt man i tre forskellige studier, som omfattede indlagte patienter, at clomipramin var mere effektivt end citalopram, paroxetin og moclobemid. En senere analyse af data viste, at 75% af de indlagte patienter opfyldte kriterierne for melankoliformt syndrom i modsætning til 40% i en population af ambulante patienter fra tre andre undersøgelser. Den antagelse er derfor fremsat, at dette kunne være forklaringen på, at tricykliske antidepressiva hos indlagte patienter muligvis er mere effektive end SSRI-antidepressiva [6]. En metaanalyse fra 2000 understøtter, at tricykliske antidepressiva hos indlagte patienter synes at være mere effektive end SSRI-antidepressiva [7].

DUAG har ikke gennemført sammenlignende undersøgelser med mirtazapin som det ene referencestof. Derimod foreligger der et hollandsk arbejde, som i en sammenlignende undersøgelse af imipramin over for mirtazapin hos indlagte patienter fandt imipramin mere effektivt end mirtazapin [8]. Dette arbejde er ikke medtaget i Cochraneanalysen med den begrundelse, at det drejer sig om et review af andre studier [1], hvilket ikke er korrekt [8]. Endvidere har den medicinske direktør for producenten af mirtazapin, Organon, anerkendt eksistensen af dette hollandske arbejde ved at kritisere det i en kommentar, hvor der især peges på, at det hollandske arbejde omhandler en heterogen patientpopulation, at den antidepressive behandling ikke var plasmamonitoreret - underforstået, at plasmamonitorering er bedre - at mirtazapin i andre undersøgelser har vist sig ligeværdigt med andre tricykliske antidepressiva end imipramin, og at responsraten for både mirtazapin og imipramin er lav [9].

Hvad angår det valgte psykometriske instrument har man i en nyere analyse påvist, at man ved brug af den almindeligt anvendte depressionsskala, HAM-D17, overestimerer effekten af mirtazapin og underestimerer effekten af SSRI-antidepressiva, og at skalaen e r mindre egnet, når man skal finde forskelle mellem disse antidepressiva [10]. Ved anvendelse af subskalaen HAM-D6 er der som vist i Tabel 1 fundet en lavere effektstørrelse af mirtazapin end af 40 mg citalopram i placebokontrollerede undersøgelser, hvorimod man har fundet en højere ved anvendelse af HAM-D17 på grund af søvneffekten [10].

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Jens Knud Larsen, Psykiatrisk Center Ballerup, Maglevænget 2, 2750 Ballerup. E-mail: jens.knud.larsen@regionh.dk

ANTAGET: 24. august 2012

FØRST PÅ NETTET:

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

TAKSIGELSER: Per Bech og Lars Gram takkes for værdifulde råd i forbindelse med manukriptets udarbejdelse