Mobil epilepsianfaldsmonitorering

Det internationale epilepsiselskab (ILAE) og det internationale neurofysiologiselskab (IFCN) er gået sammen om at udvikle retningslinjer for klinisk praksis (RKP) om brugen af bærbare enheder til automatiseret anfaldsdetektion til ambulante epilepsipatienter, med det formål at reducere sygelighed og dødelighed i forbindelse med anfald og at forbedre den objektive dokumentation af anfaldsfrekvensen. RKP’en blev udviklet i henhold til den metode, der blev foreslået af ILAE’s arbejdsgruppe for epilepsiretningslinjer [1], og fulgte det anerkendte Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)-system [2, 3]. Målgruppen for denne RKP er sundhedspersonale, der arbejder med patienter med epilepsi.

Problemstilling og kliniske spørgsmål

Cirka en tredjedel af patienter med epilepsi er ikke anfaldsfrie på trods af medicinsk behandling [4]. Uforudsigeligheden af epileptiske anfald er foruroligende for patienter og for pårørende og bidrager ydermere til social isolation og nedsat livskvalitet. I lægemiddelforsøg anvender man selvrapportering af anfald [4], som er upålidelige: Studier i video-eeg-overvågningsenheder har vist, at 47-63% af anfald ikke opdages af patienterne [5], og dette er endnu højere (86%) for natlige anfald [6]. Der er behov for automatisk detektion af anfald vha. bærbare enheder for at reducere sygelighed og dødelighed forbundet med anfald og for objektiv anfaldsidentifikation og kvantificering.

Generaliserede tonisk-kloniske anfald (GTCS), herunder fokal-til-bilaterale tonisk-kloniske anfald (FBTCS), kan føre til skader og udgør den største risikofaktor for pludselig uventet død ved epilepsi (SUDEP), især hos patienter, der ikke er overvåget om natten [7, 8]. Kombinationen af ikke at dele soveværelse med nogen og at have mindst ét GTCS om året har vist en 67 gange øget risiko for SUDEP [9]. Derfor er GTCS (inklusive FBTCS) den vigtigste anfaldstype, der skal detekteres automatisk for at reducere sygelighed og dødelighed forbundet med anfald.

Flere store studier af patienter med epilepsi, deres pårørende og sundhedspersonale har vist, at der er behov for pålidelig registrering af anfald vha. bærbare enheder i hjemmet hos patienterne [10-14]. Bærbare enheder bliver generelt mere og mere udbredt, og denne tendens har nået sundhedsapplikationer, herunder epilepsiområdet [15], men der er en betydelig kløft mellem den rivende udvikling og den mere konservative kliniske praksis. Dette skyldes i høj grad mangel på evidensbaserede retningslinjer for klinisk implementering. Formålet med den aktuelle RKP var at bygge bro over denne kløft ved at gennemgå dokumentationen for disse enheders præcision og anbefale deres anvendelighed for patienter med epilepsi.

De følgende spørgsmål blev behandlet: 1) Kan automatiserede enheder præcist registrere GTCS, herunder FBTCS? 2) Kan automatiserede enheder præcist registrere anfald med bevidsthedspåvirkning uden tonisk-kloniske komponenter?

Gennemgang af litteratur

Arbejdsgruppen bag RKP har systematisk gennemgået de relevante publikationer i henhold til Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA) [16]. De udvalgte artikler svarer til fase 2, 3 og 4 i kliniske valideringsstudier i henhold til de tidligere publicerede standarder for test og klinisk validering af anfaldsdetektionsudstyr [17]. Kort fortalt er disse faser baseret på de centrale parametre for valideringsstudier: forsøgspersoner, optagelser, dataanalyse, alarmer og referencestandard. Afhængigt af hvordan studierne undersøger disse parametre, blev de klassificeret som fase 0 til 4, hvor fase 0- og 1-studier er eksplorative undersøgelser, fase 2 kliniske studier er præget af mulige fejlkilder, fase 3-studier giver overbevisende beviser, og fase 4-studier er feltstudier med followup af egnetheden og anvendeligheden af udstyret i patienternes hjemmemiljø [17].

I alt 28 artikler opfyldte inklusionskriterierne. Pga. den store heterogenitet i undersøgelsesdesign og brugen af forskellige måleparametre og algoritmer var en metaanalyse ikke mulig, og arbejdsgruppen gennemførte således en kvalitativ analyse. Kun tre studier opfyldte kriterierne for fase 3 og to studier opfyldte kriterierne for fase 4 (et studie rapporterede både fase 3 og 4) [18]. De resterende studier var fase 2. Der var flere begrænsninger og potentielle kilder til bias, især for fase 2-studierne. Navnlig øger offline (retrospektiv) analyse af biosignalerne og brugen af flere post hoc-tærskelværdier muligheden for at overfitte det registrerede datasæt og sætter spørgsmålstegn ved reproducerbarheden af resultaterne.

Fase 3-studier var kun tilgængelig for GTCS, herunder FBTCS. I et studie brugte man accelerometer (EpiCare) [19], i et studie brugte man overfladeelektromyografi [20], og et studie brugte man en multimodal enhed (accelerometri og puls) [18]. I studiet, hvor man anvendte accelerometer, benyttede man den danskproducerede EpiCare-enhed, som er et armbånd, der registrerer de bevægelser, der forekommer under tonisk-kloniske anfald, og alarmerer direkte til patientens mobiltelefon, når der registreres anfald (Figur 1). Sensitiviteten for de tre forskellige enheder var på 90-96% med en falsk alarmrate på 0,2-0,67/24 timer (0-0,03/nat). Alle tre enheder, der blev valideret i fase 3-undersøgelser, har godkendelse til brug som medicinsk udstyr (CE-mærke) i EU. To studier opfyldte kriterierne for fase 4-valideringsstudie med test af anvendelighed til alarmering af GTCS ved hjemmemonitorering [18, 21]. Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at de fleste patienter, der blev inkluderet i fase 4-undersøgelserne, havde alvorlig epilepsi og intellektuel funktionsnedsættelse og boede i en plejebolig. For andre anfaldstyper var kun fase 2-undersøgelser tilgængelige.

Evaluering af evidensen

Arbejdsgruppen fandt dokumentation af høj kvalitet for anfaldsdetektion af GTCS og FBTCS og moderat dokumentation for anfald uden en tonisk-klonisk komponent. Selvom der var bred enighed om behovet for automatisk påvisning af begge anfaldstyper, mente arbejdsgruppen, at det for de aktuelt tilgængelige enheder var usikkert, om de ønskelige effekter (anfaldsdetektion) opvejede uønskede virkninger (f.eks. falske alarmer, brugsbyrde og omkostninger) for andre anfald end GTCS og FBTCS. Der er resultater fra et enkelt studie (fase 4), der tyder på, at brugen af automatisk anfaldsdetektionsudstyr hjalp med at forhindre skader relateret til GTCS [21]. Selvom der er evidens for, at SUDEP hovedsageligt forekommer hos patienter med GTCS uden opsyn, var det usikkert, om påvisning af sådanne anfald kunne føre til tilstrækkelig hurtig og effektiv intervention [22].

Anbefalinger til automatisk registrering af anfald ved hjælp af bærbare enheder

ILAE-IFCN-arbejdsgruppen anbefaler, at man bruger klinisk validerede bærbare enheder til automatiseret påvisning af GTCS og FBTCS, når der findes betydelige sikkerhedsproblemer, især hos patienter uden opsyn, der ikke deler soveværelse med nogen, men hvor alarmer kan resultere i hurtig behandling inden for 5 min (svag/betinget anbefaling). Arbejdsgruppen kan ikke på det nuværende tidspunkt anbefale anvendelse af bærbare enheder til automatiseret påvisning af de øvrige anfaldstyper. Da dette er et område i hastig udvikling, foreslår arbejdsgruppen, at disse retningslinjer opdateres med jævne mellemrum (f.eks. hvert andet år), eller når der offentliggøres beviser på højt niveau, som kan påvirke anbefalingerne.

Diskussion

Yderligere forskning og udvikling er nødvendig på området for at validere brugen af automatiske anfaldsdetektionsenheder til andre anfaldstyper end GTCS og FBTCS. Lovende resultater blev opnået ved brug af hjerterytmeanalyser og subkutant målt eeg. I et dansk prospektivt fase 2-studie, hvor der blev anvendt bærbar ekg, har man nået en sensitivitet på 87% med en falsk alarmrate på 0,9/døgn hos patienter med markante vegetative ændringer under anfald (som udgjorde 58% af alle patienterne) [23]. Et nyt fase 3-studie, der udspringer af viden fra tidligere fase 2-studier [23, 24] og anvender bærbar ekg-baseret pulsvariabilitet til anfaldsdetektion af fokale anfald (Figur 2), er ligeledes påbegyndt.

Der findes hjemme-eeg-løsninger, dels med elektroder, som placeres uden på huden, og som typisk bruges i nogle uger, dels løsninger, som ligger under huden, og som kan bruges i månedsvis. De fleste patienter oplever, at eeg-løsninger, som er uden på huden, er lidt besværlige at bruge og er meget synlige for andre [25]. Ved anvendelser af de subkutane eeg-løsninger er der behov for kommunikation med en ydre enhed, og de bliver derfor mindre elegante end loop-recorderen (Figur 3). Både den kardielle loop-recorder og den subkutane eeg-løsning kan anlægges på kort tid i lokal anæstesi. På verdensplan findes der én subkutan eeg-løsning, som er godkendt til klinisk brug (24/7 EEG SubQ-devicet), og som er udviklet af et danske firma. Udstyret har to eeg-kanaler. Det betyder, at det kun er en mindre del af hjerneaktiviteten, der kan monitoreres. Derfor er det vigtigt, at man grundigt overvejer den individuelle placering hos den enkelte patient, f.eks. vejledt af anfaldenes klinik, skanninger og markører i standard-eeg’et. Visuel vurdering af disse eeg-data som led i et dansk forskningsprojekt fra ni epilepsipatienter i op til tre måneder og fra to epilepsipatienter i op til fem måneder, gav lovende resultater.

Der er et behov for flere feltstudier (fase 4) af flere årsager: 1) et mere realistisk estimat af falsk alarmrate i patienternes hjemmemiljø, 2) vurdering af muligheden for ultralang brug af disse enheder, også i patientgrupper med yderligere udfordringer (komorbiditeter, handikap), 3) estimering af andelen af tid, hvor enheden ikke er funktionsdygtig, 4) undersøgelse af den egentlige kliniske fordel ved at bære enhederne og 5) tilvænning til daglig brug. Bærbare enheder vil kun være til gavn i det omfang, hvor patient og familie værdsætter deres langvarige og daglige brug som et middel til øget selvstændighed og uden stigmatisering.

Arbejdsgruppens mål omfattede også en gennemgang af publiceret evidens for brug af bærbare enheder til forbedring af den objektive dokumentation af anfaldsfrekvens [26]. Med den nuværende falsk alarm-rate sker der en overvurdering af den sande anfaldsfrekvens. Flere tilgange ser dog ud til at være lovende for at løse problemet med falske alarmer til kvantificering af anfald.

Når eksperter foretog en offline visuel analyse af de potentielle anfald, der automatisk blev detekteret af en algoritme, fik man en nøjagtig validering af hændelserne [27].

Offlineanalyse af biosignaler vha. cloudcomputing og kunstig intelligens kan give en mere præcis registrering af anfald end onlineanalyse [28].

Korrespondance Sándor Beniczky. E-mail: sbz@filadelfia.dk
Antaget 22. december 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 27. juni 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V10210770