Modermærkekræft i graviditeten

Modermærkekræft (melanom) er den hyppigste kræftform blandt gravide og udgør næsten 30% af alle kræftformer i denne gruppe [1].

Incidensen for melanom er stigende, og der er sket en tilnærmelsesvis fordobling af den generelle melanomincidens siden 2000 [2]. Stigningen omfatter også gravide kvinder, og incidensen for melanom i graviditeten i Danmark er opgjort til ca. 7,5 pr. 100.000 graviditeter i perioden 1973-2018 [1]. Dog forventes den aktuelle incidens blandt gravide at være væsentlig højere, dels pga. stigende gennemsnitsalder for gravide, og dels pga. den generelle stigning, der bl.a. skyldes ændrede livsstilsfaktorer, herunder soldyrkelse [3-5].

Det er fortsat uklart om, og i givet fald hvordan de fysiologiske hormonforandringer under en graviditet påvirker udviklingen af melanom, og pigmentforandringer under graviditeten er almindeligt forekommende. Derfor kan det kan være vanskeligt både som patient og som kliniker at skelne mellem fysiologiske pigmentforandringer og malign transformation. Disse udfordringer kan skabe unødig opmærksomhed på benigne forandringer, men kan også forårsage negligering af maligne forandringer, hvilket kan forsinke diagnosen [6].

Litteraturen på feltet er heterogen og sparsom, ligeledes varierer definitionen på, hvornår melanom er graviditetsassocieret, og der er endnu ikke international konsensus om håndteringen af gravide med melanom. Baggrunden for denne artikel er derfor relevante caseserier, kohortestudier, oversigtsartikler samt guidelines fra andre selskaber og lande, som vi typisk sammenligner os med, og som er gennemgået i forbindelse med udarbejdelse af den nyligt publicerede danske kliniske vejledning om håndtering af melanom i graviditeten og puerperiet [7].

Da mange kollegaer og andre faggrupper kan komme i kontakt med gravide og ammende med melanom, har vi fundet det af værdi at dele denne information.

Diagnostik

Nytilkomne suspekte modermærker eller isolerede ændringer i et eksisterende modermærke under graviditeten bør ikke anses som en fysiologisk forandring. Den gravide bør tilbydes udredning uden forsinkelse, ligesom det sker hos ikkegravide [6-9]: Ved mistanke om melanom henvises den gravide i kræftpakkeforløb til en plastikkirurgisk afdeling. Ved tvivlstilfælde henvises patienten i filterfunktion til vurdering inden for ti dage til en privatpraktiserende hudlæge, en plastikkirurg eller en dermatologisk afdeling [10].

Diagnosticering af melanom foregår nationalt efter Dansk Melanomgruppes retningslinjer [7]. Gravide med nyopstået melanom, der kun kræver kirurgisk behandling, hvilket er den overvejende majoritet, kan behandles på hjemmehørende plastikkirurgiske afdeling. Systemisk behandling af melanom er centraliseret på universitetshospitalerne i hhv. Aarhus, Odense og Herlev.

Ved første kontakt bør der optages anamnese, foretages objektiv undersøgelse og laves primær excisionsbiopsi med frie sideresektionsrande og medtagende en bræmme subcutis, ligesom hos ikkegravide [11]. I patologirekvisitionen oplyses om graviditet, da man histologisk ser øget melanocytær aktivitet. Ved histologiverificeret melanom kan den gravide, uanset trimester, tilbydes reexcision efter tumortykkelse [7].

Bestemmelse af sygdomsstadie

Hvis der på baggrund af tumorkarakteristika er indikation for undersøgelse af, om tumor kan have spredt sig til den sentinelle lymfeknude (SN), er graviditet generelt ikke en kontraindikation [12]. Melanoma Institute Australia har udviklet et beregningsværktøj til udregning af risikoen for spredning til SN, som klinikeren kan anvende i dialog med patienten. Værktøjet er valideret på danske data, men studiet er endnu ikke publiceret [13].

Stråledosis ved lymfescintigrafi ved SN er lav og kan oftest foretages efter vanlig protokol. Der er en teoretisk risiko for at overstige 1 mSv til fosteret ved melanomer lokaliseret nær uterus [5, 12, 14]. Her bør man undgå lavdosis-CT og eventuelt give mindre dosis tracer ved injektion af den radioaktive markør. Graviditet og lokalisation oplyses i henvisningen og drøftes med en nuklearmedicinsk afdeling [7].

Hvis der afstås fra SN-biopsi, udføres UL-skanning af nærmeste lymfeknudestation samt biopsi ved malignitetssuspicio [6]. Dette gøres ved diagnosen og kan eventuelt gentages i graviditeten, men ellers udføres en PET/CT efter et år ligesom hos andre patienter, hvor man ikke kan identificere SN. SN-biopsi foregår i hovedtræk som hos ikkegravide, dog med nedenstående forhold, man bør tage hensyn til.

Patentblåt

Anvendelse af patentblåt bør undgås grundet en lille risiko for anafylaksi og teratogenitet [15, 16].

Lejring

Ved operation i rygleje efter graviditetsuge 20 lejres den gravide helst kippet mod venstre for at undgå vena cava-kompression [5, 17].

Anæstesi

Cancerrelateret kirurgisk behandling af gravide kan foregå såvel i lokalanæstesi som i generel anæstesi, og der er ikke fundet evidens for skadelig effekt på fosteret. Indgreb i fuld bedøvelse forberedes i samråd med en anæstesiolog og en obstetriker og bør i tredje trimester foregå på en matrikel med det rette specialiserede beredskab [7, 17].

Tromboseprofylakse

Risikoen for venøs tromboemboli er ca. seks gange højere hos gravide end hos ikkegravide og ca. 60 gange forøget i de første 3 mdr. af puerperiet [18]. Dertil øger cancer også risikoen for tromboemboliske events. Man bør derfor følge retningslinjerne for tromboseprofylakse, og lavmolekylær heparin (f.eks. dalteparin) skønnes sikker for barnet. Derudover bør patienten anvende støttestrømper, og man må være opmærksom på mobilisering og hydrering postoperativt [7, 18].

Ammepause

Der er ikke fundet belæg for, at ammende bør holde ammepause efter lymfescintigrafi, men mælken kan for en sikkerheds skyld kasseres de første fire timer efter skanningen [19].

Foster

Efter aftale med en obstetriker tilbydes overvågning af fosterets hjerteaktion postoperativt med doptone eller CTG efter indgrebet [7].

Smertestillende

Som udgangspunkt kan man anvende paracetamol i alle trimestre samt under amning. Ibuprofen kan anvendes under visse forudsætninger, men frarådes efter uge 20. Opioider kan anvendes under visse forudsætninger, men er en specialistopgave, og der henvises til relevante guidelines for mere detaljeret læsning [7, 17].

PET/CT

PET/CT anvendes rutinemæssigt hos ikkegravide som udredning, hvis der er klinisk mistanke om spredning, hvis der er tale om en ≥ T3b-tumor, eller hvis der er metastase i SN.

En typisk PET/CT med fluordeoxyglukose (FDG) udsætter patienten for ca. 10 mSv, men dosis til fosteret er højere på grund af CT-delen. Man kan overveje at undlade den diagnostiske CT og i stedet udføre en lavdosis-CT, hvilket reducerer den samlede stråledosis til både patienten og fosteret. Hvis PET/CT skønnes nødvendig, bør patienten henvises til et PET-center med en skanner, der kan udføre undersøgelser med en særlig lav dosis af ¹⁸F-FDG [7]. Alternativt kan UL- og/eller MR-skanning uden kontrast overvejes, hvilket må bero på en multidisciplinær team (MDT)-beslutning [5].

Ammende behøver ikke at pausere amning efter en FDG-PET, da FDG ikke udskilles i modermælken. For at begrænse strålingspåvirkningen af barnet fra moderen kan man dog anbefale amning umiddelbart før undersøgelsen og derefter begrænse amning og anden tæt kontakt med barnet de første fire timer efter skanningen. Tilsvarende kan også overvejes for større søskende, men herudover er der ikke særlige forholdsregler i forbindelse med PET/CT [7].

Metastatisk sygdom

Ved metastatisk sygdom drøftes patienten på MDT med deltagelse af en plastikkirurg, en onkolog, en obstetriker, en radiolog og evt. en pædiater. Her planlægges videre behandling og evt. igangsættelse af fødslen. Fordele og ulemper må nøje drøftes med patienten og patientens partner [7].

Prognose

Prognose for mor

Litteraturen er heterogen, og der findes studier, der taler for, og studier, der taler imod en ringere prognose.

I en metaanalyse fra 2015 med i alt 14 studier fandt man en øget risiko for død efter graviditetsassocieret melanom (hazard ratio (HR) 1,56; (95% konfidensinterval (KI): 1,23-1,99)) [20], men studiet har fået metodologisk kritik, og inklusion af andre studier ville have udjævnet forskellen [21]. I et senere retrospektivt kohortestudie fra 2023 genfandt man dog en øget mortalitet for kvinder diagnosticeret med melanom efter fødslen (justeret HR 1,84 (KI: 1,02-3,30)), hvilket forklares med eventuelt forsinket diagnostik [22].

I andre studier har man dog fundet sammenlignelig mortalitet blandt gravide og ikkegravide med melanom: I en registerbaseret national svensk undersøgelse fra 2021 med bl.a. 12.418 patienter med melanom, hvoraf 954 tilfælde var graviditetsassocieret, fandt man ikke øget mortalitet blandt gravide (HR 0,99 (KI: 0,75-1,31)) [23]. Dette stemmer overens med en tilsvarende mindre, populationsbaseret canadisk registerundersøgelse fra 2023, hvor man ikke fandt statistisk signifikant dårligere overlevelse i forhold til ikkegravide kvinder hhv. før, under eller umiddelbart efter graviditet (hhv. HR 0,67 (KI: 0,35-1,38); HR 1,15 (KI: 0,45-2,97); HR 0,39 (KI: 0,13-1,11)) [24].

I et kohortestudie baseret på 83 graviditetsassocierede tilfælde med melanom i perioden 2002-2020 fra Mayo Clinic fandt man, at 80% var stadie I, 2,4% var stadie II, 13% var stadie III, og 4,8% var stadie IV. Man sammenholdt data med 309 kontrolpatienter matchet på alder, stadie og diagnosetidspunkt og observerede fuldstændig ens femårsoverlevelse på 97% og recidivfri femårsoverlevelse på 96% [25].

Overordnet må prognose og overlevelse efter melanom anses for sammenlignelig for gravide og ikkegravide patienter.

Prognose for barnet

Prognosen for børn født af mødre med melanom under graviditeten er god [7, 12]. Man har ikke fundet øget risiko for præterm fødsel eller fosterdød, lav fødselsvægt eller kongenitte misdannelser [4, 26].

I yderst sjældne tilfælde ses spredning til placenta ved dissemineret sygdom, og endnu sjældnere ses transplacentær spredning til fosteret. I et retrospektivt studie fra 2010 med 22 gravide kvinder med stadie III/IV-melanom i perioden 1993-2007 fandt man spredning til placenta i ét tilfælde [27]. I et review fra 2003 med cases over en 40-årig periode undersøgte man placenta i 24 tilfælde med dissemineret melanom, hvor man fandt spredning til placenta i alle tilfælde; hos seks børn fandt man metastaser, af disse seks døde fem, men samlet set havde tre ud af fire børn ikke metastaser [28].

Et systematisk review fra 2022 inkluderede 11 cases fra 2009 til 2016 med graviditetsassocieret melanom i stadie III-IV. I tre cases fandt man spredning til placenta, hvoraf man fandt metastaser til to børn. I de øvrige cases fandt man ikke spredning til placenta [29].

Jf. danske retningslinjer anbefales histologisk placentaundersøgelse for at udelukke spredning til placenta post partum [7].

Fremtidige graviditeter

Kvinder, som tidligere har haft melanom, og som har et graviditetsønske, kan have behov for rådgivning. Overordnet er der konsensus om, at graviditet ikke behøver at blive udskudt hos kvinder, som har haft et tilfælde af tyndt melanom (T1a), da prognosen er særdeles god. Ved mere avanceret sygdom kan det anbefales at udskyde graviditeten med 2-3 år, da recidiv hyppigst ses i denne periode [7-9, 12].

Rådgivningen må dog udføres individuelt, dels fordi der fortsat er en risiko for recidiv efter tre år, og dels fordi patientens alder, fertilitet og stadie varierer. Patient og patientens partner må derfor træffe en beslutning på et informeret grundlag omkring prognose, recidivrisiko og behandlingsmuligheder. Der er ikke fundet belæg for, at en efterfølgende graviditet kan påvirke risikoen for recidiv [30].

Kontrolforløb

Kvinder med tidligere melanom bør følge vanligt kontrolforløb, også ved graviditet. Hvis kvinden pga. det kliniske stadie følges med rutine-PET/CT’er, bør disse dog som udgangspunkt udelades under graviditeten. Alternativt kan UL- og evt. MR-skanning uden kontrast overvejes [6, 7, 9].

Konklusion

Isolerede ændringer i et eksisterende modermærke eller et nyopstået suspekt modermærke bør ikke tolkes som en fysiologisk forandring hos gravide, men i stedet medføre initial udredning uden forsinkelse, ligesom hos ikkegravide. SN er generelt ikke kontraindiceret hos gravide, men bør bero på en individualiseret vurdering i dialog med patienten.

Der er generel heterogen og sparsom evidens om prognosen, som overordnet anses som værende sammenlignelige med ikkegravides.