Moderne insulinbehandling til type 2-diabetes

Mere end 320.000 danskere har type 2-diabetes (T2D) [1]. Guidelines for behandling af T2D er baseret på en personcentreret tilgang, der ud over glykæmisk kontrol og komorbiditet sigter mod kardiovaskulær risikooptimering, vægtkontrol, forebyggelse af komplikationer og øget livskvalitet. Medikamentel behandling inkluderer: metformin, sulfonylurinstoffer (SU), dipeptidylpeptidase 4-hæmmere, glukagonlignende peptid 1-receptoragonister (GLP-1RA), sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT-2i) samt insulin [2]. GLP-1RA anbefales som første injektionsbehandling pga. klinisk effekt og dokumenteret kardioprotektiv effekt. Insulinbehandling anvendes senere, hvis det glykæmiske behandlingsmål ikke er nået. Siden insulins opfindelse i 1921 er nye insulinpræparater kommet til, og flere insulinanaloger er på vej, herunder nogle, som administreres én gang ugentligt. I denne artikel gives et overblik over nuværende og fremtidig insulinbehandling ved T2D.

100-året for insulins oprindelse

Milepæle i udviklingen af insulinpræparater er skitseret i Figur 1. Det er mere end 100 år siden, at de canadiske forskere Banting & Best isolerede insulin (Figur 1 A). Året efter fik en 14-årig canadisk dreng de første insulininjektioner (Figur 1 B), hvilket medførte en eklatant sænkning af blodsukkeret, ketonstoffer i urinen forsvandt, og almentilstanden blev bedre [3]. Danmark har haft en central rolle i udviklingen af insulinpræparater, siden August Krogh skaffede rettighederne til at fremstille insulin i Skandinavien (Figur 1 C). August Krogh og læge H.C. Hagedorn fremstillede det første insulinpræparat i Skandinavien, Insulin Leo (Figur 1 D). Insulininjektionerne var livreddende, men havde kort virkningstid og var urene, hvilket medførte lipodystrofi, allergiske reaktioner og antistofmedieret insulinresistens [4]. Anvendelsen af human insulin fra 1982 og skiftet fra kanyler til insulinpenne i 1985 (Figur 1 H) forbedrede dagligdagen for personer med diabetes. I 1996 lancerede Eli Lilly den første insulinanalog, og den første langtidsvirkende insulinanalog blev lanceret i år 2000. I dag opdeles insulin stadig efter virkningstid (Tabel 1).

Guidelines for insulinbehandling af type 2-diabetes

Den beskyttende kardiorenale effekt, som er relateret til moderne glukosesænkende lægemidler, har rykket insulin ned i behandlingsalgoritmen for T2D. Insulin er fortsat central som glukosesænkende behandling og tillægges, hvis det glykæmiske mål for behandlingen ikke er opnået. Insulin bør dog overvejes ved diabetesdebut ved dysregulation (hæmoglobin A_1c (HbA_1c) > 86 mmol/mol), signifikante symptomer på hyperglykæmi og ved kontraindikationer mod anden behandling. Fokus på at undgå behandlingsinerti er vigtig. Hvis HbA_1c-behandlingsmålet ikke er nået efter 3-6 måneder, bør medicinadhærens, kost og motionsvaner gennemgås. Insulinbehandling bør dog startes, hvis det er bedste valg. Multidisciplinære team med uddelegering af ordinationsret til ikkelægelige sundhedspersoner reducerer behandlingsinerti [5]. Insulinbehandling kræver tæt samarbejde mellem behandlerteam og personen med diabetes eller pårørende. Patientuddannelse er essentiel, herunder oplæring i daglig måling af fasteplasmaglukose (FPG), ved interkurrent sygdom og ved symptomer på hypoglykæmi. En udbygget diskussion om insulinbehandling af personen med T2D kan findes i Dansk Endokrinologisk Selskabs behandlingsvejledning [6].

Opstart og titrering af insulinbehandling

Ved opstart af insulinbehandling til personer med T2D anbefales langtidsvirkende insulin (basalinsulin) én gang dagligt. Insulinanalogen glargin 100 IE/ml er førstevalg (Tabel 1), og den daglige startdosis er typisk 10 IE eller 0,1-0,2 IE/kg. Ved svær dysregulation kan der startes med 0,2 IE/kg dagligt [6]. Efter start af basalinsulinbehandling titreres dosis ud fra FPG efter princippet »fix fasting first«, hvilket gøres 1-2 gange ugentlig afhængigt af insulinanalogen. Patienten oplæres om muligt i egen justering af insulindosis efter et skema (Tabel 2), som tilpasses behandlingsmål, skrøbelighed og risiko for hypoglykæmi. Hvis målet for FPG er nået, men HbA_1c fortsat ikke er i mål, bør anden supplerende behandling overvejes før opstart af måltidsinsulinbehandling [7].

Kombination med andre glukosesænkende midler

Behandling med nyere insulinanaloger én gang dagligt er simpelt og forbundet med lille risiko for alvorlig hypoglykæmi [8]. Behandling med andre glukosesænkende midler bør fortsætte, da det vil medføre lavere insulinbehov samt mindre risiko for hypoglykæmi og vægtøgning. SU-præparater bør altid seponeres ved start af insulinbehandling pga. risiko for hypoglykæmi. Kombinationspræparater med insulin og GLP-1RA medfører en større glukosesænkende effekt, mindre vægtøgning og lavere risiko for hypoglykæmi samt færre gastrointestinale gener, formentlig pga. langsommere optitrering af GLP-1RA i kombinationspræparatet sammenlignet med hurtigere optitrering af GLP-1RA alene [7, 9, 10].

Skift mellem basalinsuliner

Kliniske incitamenter for skift af basalinsulin er risiko for natlig hypoglykæmi, fleksibilitet i administration og koncentration af præparatet (mindre volumen ved store insulindoser) [11]. HbA_1c og risikoen for natlig hypoglykæmi er lavere ved brug af basale insulinanaloger end ved brug af neutral protamin hagedorn-insulin [12]. Insulin glargin 300 IE og degludec medfører lavere risiko for natlig hypoglykæmi end glargin 100 IE [13, 14]. Skift mellem basalinsuliner kan gøres vha. en praktisk guide fra Rationel Farmakoterapi [11].

Måltids- og blandingsinsulin

Måltidsinsulin anvendes sjældent i behandlingen af T2D pga. risiko for hypoglykæmi, øget kompleksitet og vægtøgning. Måltidsinsulin eller blandingsinsulin kan dog anvendes i udvalgte tilfælde ved vedvarende dysregulation f.eks. ved lille egenproduktion af insulin, manglende effekt af eller intolerans for moderne glukosesænkende behandling.

Praktisk anvendelse af C-peptid

C-peptid dannes i betaceller i pancreas ud fra spaltning af proinsulin til insulin og C-peptid. C-peptid er et mål for egenproduktion af insulin og korrelerer med diabetestype, diabetesvarighed og alder ved debut [15]. C-peptid bør altid måles sammen med plasmaglukose (PG). Prøven bør gentages, hvis C-peptidkoncentration < 600 pmol/l og PG-koncentration < 4 mmol/l [16]. C-peptidkoncentration > 600 pmol/l tyder på T2D med bevaret betacellefunktion [16]. C-peptidkoncentration < 600 pmol/l kan skyldes insulinbehandling (suppression af endogen C-peptid) eller svær dysregulation (glukotoksicitet af betaceller) [17]. C-peptid måles mange steder årligt som supplement til den kliniske vurdering. Måltidsstimuleret C-peptidkoncentration < 200 pmol/l (fastende < 80 pmol/l) tyder på insulinmangel og indikerer, at insulinbehandling er nødvendig [18].

Ultralangtidsvirkende insulin

Det er kendt fra GLP-1RA, at kompleksiteten med daglige injektioner nedsætter effekten af behandling, hvilket har ændret sig med introduktion af præparater, som administreres ugentligt [19, 20]. I tråd hermed er der udviklet to ultralangtidsvirkende insuliner: icodec (afsluttet fase III) og efsitora alfa (igangværende fase III; forventes præsenteret i 2024) (Tabel 3).

Icodec

Icodec er en insulinanalog med en halveringstid på ca. en uge, hvilket gør ugentlig administration mulig [21]. ONWARDS-programmet (icodec fase III) består af seks separate studier med primært fokus på personer med T2D (Tabel 3). Studierne viste, at icodec havde samme effekt på HbA_1c, som degludec eller glargin havde. ONWARDS 1, 2, 3 og 5 viste endda bedre effekt af icodec på HbA_1c end daglig insulin [21-24]. Der var flere grad 1-hypoglykæmiske episoder (PG-koncentration 3,0-3,9 mmol/l), hvorimod der var lavere risiko for natlig hypoglykæmi, grad 2-hypoglykæmiske episoder (PG-koncentration < 3 mmol/l) og grad 3-hypoglykæmiske episoder (hypoglykæmi med alvorlig kognitiv påvirkning, der kræver ekstern hjælp). Studierne viser større tilfredshed blandt personer i icodecbehandling i ONWARDS 2 og 5 samt bedre komplians i ONWARDS 5 [22, 24]. Ved start af behandling med icodec gives 70 IE om ugen svarende til 10 IE daglig basalinsulin. Ved skift fra daglig basalinsulin til icodec skal daglig dosis ganges med syv. Ved første injektion tillægges 50% for at undgå hyperglykæmi, da steady state først opnås efter 3-4 uger. Titrering gøres ugentligt baseret på gennemsnittet af tre dages FPG (Tabel 2).

Efsitora alfa

Efsitora alfa kan doseres ugentligt pga. en halveringstid på 17 dage [25]. Fase II-programmet bestod af tre studier, hvoraf to af dem fokuserede på personer med T2D: »basal switch« (insulinbehandlede) og »naive« (insulinnaive) (Tabel 3) [25, 26]. Studierne viste, at efsitora alfa havde samme effekt på HbA_1c som degludec uden forskel i glykæmisk variabilitet. Grad 1-hypoglykæmi forekom hyppigere ved behandling med degludec end ved behandling med efsitora alfa, mens der lige hyppigt forekom grad 2-hypoglykæmi, og den natlige rate af hypoglykæmi var lavere for efsitora alfa. Der var ingen grad 3-hypoglykæmiske events. Bivirkninger (ikkebehandlingskrævende leverpåvirkning, retinopati og øvre luftvejsinfektioner) var sammenlignelige for efsitora alfa og degludec, mens der rapporteredes flere allergiske reaktioner ved injektionsstedet med efsitora alfa, hvilket der vil blive fokuseret på i QWINT-studierne (efsitora alfa fase III) (Tabel 3).

Diskussion

I guidelines for behandling af T2D fremhæves individualiseret tilgang, fælles beslutningstagning samt uddannelse for at øge adhærens til behandling og livsstilsintervention. Trods fokus på behandling med organbeskyttende effekt, er langtidsvirkende insulinanaloger centrale i behandlingen af T2D. Valg af insulin baseres på effekt, bivirkninger, pris og individuelle behov. Insulin bør kombineres med andre glukosesænkende lægemidler (fraset SU), og det er særligt vigtigt at fortsætte behandling med organbeskyttende glukosesænkende lægemidler, når insulinbehandling initieres.

En metaanalyse har vist bedre effekt på HbA_1c og glykæmisk variabilitet ved ugentlig end ved daglig insulinadministration hos personer med T2D [19]. Der fandtes flere lette hypoglykæmier, færre natlige og svære hypoglykæmier, større komplians og tilfredshed ved ugentlig end ved daglig insulin. Ulempen ved ugentlig insulin er den lange halveringstid (7-17 dage), hvorfor effekten først aftager 1-2 uger efter pausering, hvilket kan give udfordringer hos skrøbelige patienter samt under interkurrent sygdom, hvor patienterne spiser mindre. Derudover gav insulin icodec en lille, men signifikant større vægtøgning end dagligt indtag af insulin.

Fremtidige muligheder for kombinationsbehandlinger er mange. COMBINE 3 med icosema (ugentlig icodec og semaglutid) viser non-inferior reduktion af HbA_1c fra baseline med samtidig reduktion af grad 2-hypoglykæmi samt vægttab på 3,6 kg med icosema sammenlignet med 3,2 kg vægtøgning med insulin glargin og insulin aspart [28]. Icosema fremstår som en interessant kommende behandlingsmulighed ved T2D, hvilket det kommende fase III-program vil afklare. En anden nyere behandlingsmulighed med kombination af GLP-1RA og glucose-dependent insulinotropic polypeptide er også fundet bedre til reducering af HbA_1c og kropsvægt end regime med basal- og bolusinsulin [29].

Fremtidig mulighed for »smart insulin« med forskellige mekanismer for glucose-responsive insulin, som vil kunne frigives ved høje blodsukkerkoncentrationer over en grænseværdi, søger at optimere behandlingen yderligere. Udviklingen af disse behandlingstyper kræver dog yderligere studier og der vil formentlig gå 5-10 år, før disse når personer med diabetes [30].

Konklusion

Insulinbehandling til T2D bør anvendes som tillæg til andre glukosesænkende præparater med organbeskyttende effekt. Nye behandlingsmuligheder baseret på tarmhormoner forventes at reducere tidspunktet for opstart og døgnbehovet af insulin. Hurtigtvirkende insulin bør ved T2D forbeholdes til interkurrent sygdom og lav egenproduktion af insulin. Lancering af behandling med ugentlig insulin forventes at kunne nedsætte klinisk inerti og optimere glykæmisk kontrol hos udvalgte patienter.