Molecular and functional aspects of type 1 diabetes genetics

Studierne i ph.d.-afhandlingen er udført på Steno Diabetes Center og Hagedorn Research Institut i Gentofte. Formålet var at undersøge gener, der bidrager til type 1-diabetes (T1D)-risiko.

Vi har analyseret funktionelle interaktionsnetværk for risikogener i HLA-regionen på kromosom 6 ved systembiologisk at kombinere genetiske associationssignaler med proteininteraktionsdata for de korresponderende gener. Vi stratificerede genotype i forhold til HLA-risiko og har derved identificeret funktionelle interaktionsmoduler, der karakteriserer de forskellige risikogrupper.

Vi har yderligere analyseret en variant i genet SLC30A8, oprindeligt identificeret som en risikovariant i type 2-diabetes. Varianten undersøgtes genetisk og i korrelation til antistofprofiler mod det korresponderende protein ZnT8. Vi fandt ikke T1D-association, men kunne hos diabetikere påvise en signifikant korrelation mellem specifikke alleller og antistofrespons mod de to epitoper i ZnT8, der kodes af denne single nucleotide polymorphism (SNP).

Desuden blev der udført en fuld SNP × SNP-analyse for epistasis i et associationsstudie, hvor vi undersøgte interaktion af 50.000 SNPs. Vi har efterfølgende repliceret en af de signifikante interaktioner, og set på ekspressionsniveauer af de korresponderende gener både i humane pankreatiske øer og i leukocytter fra T1D-patienter og kontrolpersoner og har påvist en signifikant forskel i ekspression af flere af generne.

Multiple genetiske varianter påvirker risikoen for T1D, og formentlig er kombinationen af gener og miljøfaktorer vigtig. Vores brug af et integrativt approach vil hjælpe os til at forstå de underliggende mekanismer, hvormed genetisk variation påvirker sygdomsrisiko, og vil dermed forhåbentlig være medvirkende til fremtidig udvikling af interventionsstrategier og behandling.