Molecular brain imaging of the serotonin system

Det serotonerge transmittersystem indgår i en række fysiologiske hjernefunktioner, såsom regulering af fødeindtag, søvn, seksualadfærd og emotioner. Derudover spiller det også en rolle for personlighed og kognition samt ved neuropsykiatriske sygdomme. Denne afhandling omhandler den metodologiske tilgang til in vivo-molekylær billeddannelse af hjernen med to forskellige markører for serotoninsystemet: [18 F]altanserin, der binder sig til hjernens serotonin 2A (5-HT2A )-receptorer og et nyt sporstof [11 C]SB207145, der er markør for hjernens serotonin 4 (5-HT4 )-receptorer. Begge markører kan måles med positronemissionstomografi (PET), og studierne er udført på Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet.

Med henblik på at vurdere anvendeligheden af [18 F]altanserin-PET i longitudinelle studier gennemførte vi først et reproducerbarhedsstudie med ældre, raske forsøgspersoner. Vi fandt, at [18 F]altanserin-PET giver et stabilt mål for hjernens 5-HT2A -receptorer over to år med en acceptabel reproducerbarhed og reliabilitet samt en høj intra- og interobservatørstabilitet. Dette fund giver grundlag for gennemførelse af opfølgningsstudier over flere år med ældre og patienter med neuropsykiatriske eller neurodegenerative sygdomme.

Dernæst validerede vi et helt nyudviklet sporstof [11 C]SB207145 til måling af hjernens 5-HT4 -receptorer hos levende mennesker. Ved at sammenligne [11 C]SB207145-PET-målingerne med postmortelle autoradiografiske data for 5-HT4 -receptorbindingen i hjernen fandt vi en høj korrelation i den spatielle receptordistribution.

Reproducerbarheden af metoden blev undersøgt ved at PET-skanne forsøgspersoner to gange samme dag, og anvendelsen af cerebellum som en referenceregion uden specifik 5-HT4 -receptorbinding blev undersøgt ved at PET-skanne før og efter indgift af en 5-HT4 -receptorblokker. Kvantitative kinetiske modeller med anvendelse af en individuelt målt arteriel inputfunktion blev sammenlignet med en ikkeinvasiv metode, den såkaldte simplified reference tissue model (SRTM), hvor man i stedet for arterielle målinger benytter sporstofsoptagelsen i en referenceregion. Vi fandt, at man med SRTM kan kvantificere bindingen af [11 C]SB207145 med høj reproducerbarhed og reliabilitet, og blokeringsstudiet understøttede brugen af cerebellum som referenceregion. Desuden undersøgte vi muligheden for at detektere akutte ændringer i mængden af endogent frigivet serotonin og fandt, at [11 C]SB207145-bindingen ikke er følsom for endogent frigivet serotonin og derved er stabilt over for akutte fluktuationer i hjernens serotoninniveau.

Molekylær billeddannelse af hjernens 5-HT4 -receptorer kan således kvantificeres tilstrækkeligt validt med [11 C]207145-PET i det levende menneske med ikkeinvasive modeller og er stabilt over for akutte fluktuationer i serotoninniveauet.