Molekylærgenetisk udredning af patienter, hvor der er mistanke om arvelig nyresygdom

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) er den klassiske og hyppigste monogene årsag til kronisk nyresygdom. P.t. kendes der ca. 500 andre monogene nyresygdomme.

Hos 10-20% af de patienter, som udvikler terminalt nyresvigt, kendes årsagen ikke. I flere studier indikeres det, at molekylærgenetisk udredning medfører, at en betydelig andel af disse patienter får en specifik genetisk diagnose. Studier indikerer også, at molekylærgenetisk udredning medfører, at diagnosen ændres hos en betydelig andel af de nyresyge patienter [1-3].

En specifik genetisk diagnose kan have betydning for udredning, behandling og opfølgning af patienterne. Nogle patienter kan undgå invasive diagnostiske procedurer og uvirksom medicinsk behandling, som potentielt har alvorlige bivirkninger. Andre patienter kan tilbydes mere individualiseret opfølgning samt en mere præcis estimering af prognosen, herunder risikoen for at nyresygdommen recidiverer i en transplanteret nyre.

En specifik genetisk diagnose giver også mulighed for prænatal diagnostik, ægsortering, prædiktiv gentest af familiemedlemmer og udvælgelse af en familiedonor, som ikke selv er disponeret for nyresygdommen.

Ved molekylærgenetisk udredning af patienter, hvor man har mistanke om monogen arvelig nyresygdom, kan flere genetiske analysemetoder komme i spil. I Tabel 1 gennemgås fordele og begrænsninger ved analysemetoderne.

Nedenfor og i Tabel 2 gennemgås kliniske karakteristika, arvegang og molekylærgenetisk udredning for hyppige, udvalgte nyresygdomme.

AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTISK NYRESYGDOM

ADPKD har en prævalens på 1:400-1:1.000. Sygdommen har autosomal dominant arvegang med fuld penetrans for udvikling af nyrecyster.

Patienterne udvikler bilateralt, forstørrede, cystiske nyrer, hypertension og progredierende nyresvigt. Cyster i andre organer forekommer uden funktionel betydning, dog kan et øget volumen af leveren give tryksymptomer. Patienterne har en overhyppighed af mitralklapprolaps og intrakranielle aneurismer.

Halvdelen af patienterne har udviklet terminalt nyresvigt i 60-årsalderen.

Diagnosen ADPKD kan stilles, hvis patienten opfylder de aldersafhængige billeddiagnostiske kriterier og samtidig har en førstegradsslægtning med ADPKD, eller hvis patienten har fået påvist en patogen variant i et af generne PKD1, PKD2, GANAB eller DNAJB11.

10-15% af patienterne har ikke en familiehistorie med ADPKD, hvorfor de billeddiagnostiske kriterier ikke kan anvendes hos dem. Hos yngre patienter, der har få cyster og ingen familiehistorie med ADPKD, er det nødvendigt at foretage en molekylærgenetisk analyse for at bekræfte diagnosen.

Hos minimum 90% af patienterne med klassisk ADPKD-fænotype kan man påvise en patogen variant i PKD1 eller PKD2. Molekylærgenetisk analyse af PKD1 er historisk set udfordrende, da genet har seks pseudogener samt meget guanin-cytosin (GC)-rige regioner. Det anbefales derfor, at PKD1 analyseres ved hjælp af specialdesignet targeteret next-generation-sekventering (NGS), som suppleres med Sangersekventering af særligt problematiske GC-rige regioner [4].

Patienter med en patogen variant i PKD1 udvikler tidligere terminalt nyresvigt end patienter med en patogen variant i PKD2 (medianalder: 58 år versus 79 år). Typen af patogen variant har også prognostisk betydning [5].

Patogene varianter i GANAB medfører mild cystenyresygdom med levercyster, som ikke progredierer til terminalt nyresvigt. Patogene varianter i DNAJB11 medfører som oftest udvikling af mindre nyrecyster bilateralt uden forstørrelse af nyrerne. Sygdomsbilledet kan ligne autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom [6].

AUTOSOMAL RECESSIV POLYCYSTISK NYRESYGDOM

Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (ARPKD) forekommer hos 1:20.000 og har autosomal recessiv arvegang.

Der kan være monstrøst forstørrede nyrer og oligohydramnios prænatalt samt deraf følgende lungehypoplasi og respirationsinsufficiens. 30-50% af patienterne dør kort efter fødslen. De øvrige patienter udvikler svigtende nyrefunktion, svær hypertension og leverfibrose.

Diagnosen stilles hos hovedparten af patienterne ved påvisning af patogene varianter i PKHD1. Hos ganske få patienter har man påvist patogene varianter i DZIP1L. Flere patienter, som oprindeligt klinisk er blevet diagnosticeret med ARPKD på baggrund af neonatalt diagnosticerede nyrecyster, viste sig ved molekylærgenetisk analyse at have ADPKD [7].

ALPORTS SYNDROM

Alports syndrom forekommer hos 1:50.000. Hos to tredjedele har tilstanden X-bunden arvegang, hos 15% nedarves tilstanden med autosomal recessiv arvegang, og hos 20% er arvegangen autosomal dominant.

Diagnosen Alports syndrom beskriver i dag et sygdomsbillede, som spænder fra isoleret hæmaturi, tidligere benævnt familiær benign hæmaturi eller tynd membran-sygdom, til hæmaturi, som bliver fulgt af proteinuri og svigtende nyrefunktion sammen med perceptivt høretab og eventuelt øjenproblemer.

Elektromikroskopi af en nyrebiopsi viser udtynding af den glomerulære basalmembran og ændring af kollagenstrukturen. Nogle patienter diagnosticeres dog med fokal segmental glomerulosklerose (FSGS).

Hovedparten af drenge/mænd med X-bunden Alports syndrom og patienter af begge køn med autosomal recessiv Alports syndrom udvikler terminalt nyresvigt inden 30-årsalderen. Kvinder med X-bunden Alports syndrom og patienter af begge køn med autosomal dominant Alports syndrom har langsommere eller ikkeprogredierende nyresygdom.

Ved X-bunden arvegang påvises en patogen variant i COL4A5. Ved autosomal recessiv eller dominant arvegang påvises patogene varianter i COL4A3 eller COL4A4 [8].

AUTOSOMAL DOMINANT TUBULOINTERSTITIEL NYRESYGDOM

Der findes ingen sikre tal for prævalensen af autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom (ADTKD), og sygdommen forventes at være væsentligt underdiagnosticeret. Den er tidligere benævnt medullær cystenyresygdom og nedarves med autosomal dominant arvegang.

Patienterne har progredierende nyresvigt og ingen eller let proteinuri. Nyrerne er små eller har normal størrelse og oftest ses kun enkelte eller ingen cyster ved ultralydskanning. Nyrebiopsi viser interstitiel fibrose og atrofi af tubuli. Hovedparten af patienterne udvikler terminalt nyresvigt i alderen 30-50 år.

Patogene varianter i et af generne, UMOD, MUC1, HNF1B, REN og i sjældne tilfælde SEC61A1 er forbundet med udvikling af ADTKD. Patogene varianter i HNF1B er ikke kun associeret med ADTKD, men også flere andre sygdomsbilleder (Tabel 3) [9].

Generne UMOD, HNF1B, REN og SEC61A1 kan analyseres med NGS eller Sangersekventering, mens de patogene varianter i MUC1 kun kan påvises med særlige metoder, da det drejer sig om insertioner i et repeatområde [10]. Der kan påvises en patogen variant hos 50-60% af patienterne med ADTKD, hvilket indikerer, at flere ADTKD-gener fortsat er ukendte [11].

NEFRONOFTISE

Nefronoftise (NPH) forekommer hos 1:50.000-1:1.000.000. Tilstanden minder om ADTKD, men NPH har autosomal recessiv arvegang og medfører nyresvigt i yngre alder end ADTKD.

Klinisk inddeles NPH i en infantil, juvenil og adult form på baggrund af tidspunktet, hvor patienten udvikler terminalt nyresvigt. Den juvenile form er den hyppigste og er karakteriseret ved polyuri, polydipsi, anæmi og lav højde. Hos 80-90% forekommer NHP isoleret. Hos de resterende patienter forekommer NPH sammen med sygdom i andre organer.

Patogene varianter i et af de mange kendte NPH-associerede gener bekræfter diagnosen. Deletion af hele NPHP1 er den hyppigste patogene variant og kan påvises ved kromosomal mikroarray. Diagnosen kan bekræftes molekylærgenetisk i 30-40% af tilfældene ved analyse af kendte NPH-gener. Hvis der ikke påvises patogene varianter i de kendte NPH-gener, kan diagnosen ikke udelukkes, da flere NPH-gener formentlig fortsat er ukendte [12].

STEROIDRESISTENT NEFROTISK SYNDROM

Steroidresistent nefrotisk syndrom (SRNS) forekommer hos 2:100.000 børn og hos 3:100.000 voksne om året og er karakteriseret ved proteinuri, hypoalbuminæmi, ødemer og hyperlipidæmi. Hovedparten af børn og voksne med nefrotisk syndrom responderer på steroidbehandling, men 10-20% af børnene og en større andel af de voksne responderer ikke på steroidbehandling og karakteriseres derfor som havende SRNS.

Nyrebiopsi viser typisk FSGS, men kan også vise diffus mesangial sklerose, minimal change-sygdom eller mesangial proliferativ glomerulonefritis.

Det diagnostiske udbytte ved molekylærgenetisk analyse af patienter med SRNS/FSGS er omvendt korreleret til alder ved sygdomsdebut, således at der påvises en genetisk forklaring hos op til 69% af patienterne, der har sygdomsdebut inden tremånedersalderen, og hos 8-12% af patienterne, der har sygdomsdebut i voksenalderen. Hos børn påvises der overvejende patogene varianter i gener, der er associeret til autosomal recessiv SRNS (f.eks. NPHS2, NPHS1, LAMB2 og PLCE1), men også i WT1, som er associeret til autosomal dominant SRNS eventuelt sammen med Wilms tumor og genitale misdannelser. Hos voksne med SRNS/FSGS påvises der overvejende patogene varianter i gener, der er associeret til autosomal dominant SRNS/FSGS (f.eks. ACTN4, TRPC6 og INF2). De dominante dispositioner kan nedarves med nedsat penetrans [13].

Op til 28% af patienter, der diagnosticeres med SRNS, viser sig ved exomsekventering at have patogene varianter i gener, der er associeret til differentialdiagnoser. Det drejer sig bl.a. om patogene varianter i generne, der er associeret til Alports syndrom [14].

NYRESTEN OG NEFROKALCINOSE

Livstidsrisikoen for at få nyresten eller nefrokalcinose er op til 10%. Stenanalyse, blodprøver og urinanalyse, alder ved sygdomsdebut og familiehistorie kan give mistanke om monogen arvelig årsag til nyresten og nefrokalcinose.

Ved genetisk analyse af patienter med sygdomsdebut i barnealderen påvises der en genetisk forklaring hos 17-29%, og ved genetisk analyse af patienter med sygdomsdebut i voksenalderen påvises der en genetisk forklaring hos 11%.

Monogene årsager til nyresten og nefrokalcinose nedarves med autosomal recessiv, autosomal dominant, X-bunden eller digenisk arvegang og inkluderer blandt andre cystinuri, idiopatisk infantil hyperkalcæmi, primær hyperoxaluri, Dents sygdom, renal hypomagnesiæmi, distal renal tubular acidose, Bartters syndrom, renal hypourikæmi og absorptiv hyperkalciuri. Ligesom ved SRNS påvises de autosomal recessivt nedarvede årsager oftest ved sygdomsdebut i barnealderen [15-17].

NYRE– OG URINVEJSMISDANNELSER

Nyre- og urinvejsmisdannelser forekommer isoleret eller som led i mange syndromer, f.eks. mikrodeletionssyndromer, branchio-oto-renal-syndrom samt Townes-Brocks’ syndrom, og er årsagen til terminalt nyresvigt hos 40-50% af børnene og 2-7% af de voksne [18].

Forekomsten af copy number varianter (CNVer) påvist ved kromosomale mikroarrays hos patienter med nyre- og urinvejsmisdannelser er undersøgt i flere studier. Hos 6-17% af patienterne påvises patogene eller sandsynligt patogene CNVer. Deletion af 17q12, som inkluderer HNF1B, er den hyppigst påviste CNV efterfulgt af 22q11-deletion. Det højeste diagnostiske udbytte fås hos patienter med nyremisdannelser og hos patienter, som samtidig har andre misdannelser [19, 20].

Ved sekventering af større genpaneler eller hele exomet har man påvist en genetisk forklaring hos 5-14% af patienterne med nyre- og urinvejsmisdannelser. Hyppige dominante arvelige årsager påvises blandt andet i generne HNF1B, PAX2, EYA1, DSTYK, SALL1 og GREB1L. De dominante dispositioner nedarves med nedsat penetrans og meget varierende ekspressivitet. Sjældne autosomal recessive årsager påvises blandt andet i generne FRAS1, FREM1, FREM2 og GRIP1. Nye gener associeret til nyre- og urinvejsmisdannelser beskrives fortsat. Patogene varianter i disse gener udgør oftest kun en genetisk forklaring i ganske få familier [18, 21].

KONKLUSION

Monogene nyresygdomme har mange fænotyper. Det kræver en god beskrivelse af fænotypen og kendskab til familiehistorien samt viden om genetiske årsager til monogene nyresygdomme at afgøre, om molekylærgenetisk udredning er relevant. Endvidere kræver det kendskab til de genetiske analysemetoders fordele og begrænsninger at planlægge den mest hensigtsmæssige molekylærgenetiske udredningsstrategi.

KORRESPONDANCE: Maria Rasmussen. E-mail: maria.rasmussen5@rsyd.dk
ANTAGET: 30. juni 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 24. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk