Monogene former for fedme med speciel fokus på melanocortin 4 receptor-mutationer

Den stigende prævalens af fedme nationalt såvel som internationalt har gennem de seneste år øget det forskningsmæssige fokus og forsøg på at identificere genetiske, prædisponerende faktorer for fedmeudviklingen. Fedme er et velkendt element i syndromer som Prader-Willi og Bardet-Biedl, uden at man ved disse syndromer kender hele den genetiske baggrund og de specifikke biokemiske pathways , der er involveret i disse syndromer.

Siden påvisning af det fedtvævsderiverede mæthedshormon leptin [1] er der kommet meget fokus på den centrale appetitregulering, og der er i de senere år kommet et gennembrud i forståelsen af denne. I første omgang er dette gennembrud primært sket på baggrund af undersøgelser i forskellige dyremodeller; men i mange tilfælde har de mekanismer, der har vist sig at spille en rolle i dyremodellerne, efterfølgende kunnet genfindes som værende af betydning også hos mennesker. Dette har medført, at flere monogene former for fedme, primært identificeret hos mus og rotter, efterfølgende også har vist sig at kunne være årsag til fedme hos mennesker, og da virkningen af disse mutationer viser sig tidligt i livet, er de specielt fundet hos børn med svær fedme [2].

Appetitregulering

I forenklet form vises i Figur 1 nogle af de centre i hjernen, der er vigtige for appetitreguleringen. Selv om stimulation af forskellige hypotalamiske kerner er vist at kunne henholdsvis stimulere og hæmme fødeindtagelsen, synes nucleus arcuatus at være helt central for integrationen af de perifere signaler, der regulerer appetitten [3]. Den overordnede perifere regulator synes at være leptin. Leptin produceres i fedtvævet og er forhøjet i blodbanen ved overvægt og fedme. Højt leptinniveau stimulerer mæthedsfornemmelsen (den anorektiske pathway ) og hæmmer samtidig sultfornemmelsen (den oreksigene pathway ) i nucleus arcuatus. Det integrerede respons fra nucleus arcuatus overføres til hypothalamus specielt via melanocortin 4 receptoren (MC4R) (Figur 1). De væsentligste mediatorer for det integrerede leptinrespons er α-melanocytstimulerende hormon (MSH) (inducere mæthed ved at binde sig til MC4R), agouti-relateret peptid (inducere sult ved at blokere MC4R), ghrelin (et oreksigent hormon deriveret fra ventriklen) og neuropeptid Y (stimulerer sultfølelsen via interaktion med egne receptorer) [3]. MC4R spiller således en central rolle i forbindelse med at mediere og integrere perifere signaler, primært fra leptin, til appetitregulering i hypothalamus. I relation til ovennævnte system, er der i Figur 1 angivet de gener, i hvilke mutationer er vist at forårsage fedme.

MC4R-mutationer

Den almindeligste monogenetiske årsag til svær fedme med debut i barndommen synes at være mutationer i MC4R -genet (prævalens ~ 2-6%) [4, 5], hvilket også er fundet i et dansk materiale (prævalens 2,8%) [6]. I Figur 2 vises et dansk eksempel på en mutation i MC4R -genet. Probanden er en dreng på ni år, henvist for svær fedme, der havde været til stede siden den tidligste barndom. Vægten på henvisningstidspunktet var 139 kg, svarende til et body mass index (BMI) på 54 kg/m 2. Probanden var født til tiden med en vægt på 3.550 g, men moderen bemærkede kort efter fødslen, at barnet virkede meget sultent, betydelig mere end storebroderen havde været. Barnet græd meget og blev uroligt, så snart han blevet taget fra brystet. Selv om drengens udvikling og intelligens var inden for det normale for aldersgruppen, blev han dog på baggrund af den svære overvægt flere gange i den tidlige barndom undersøgt for Prader-Willi-syndrom, uden at der på noget tidspunkt blev påvist kromosomforandringer. På baggrund af mistanken om en monogenetisk årsag til drengens svære overvægt blev han undersøgt for mutationer i MC4R -genet. Ved genetisk screening af probanden blev der fundet følgende mutation i MC4R -genet: Tyr35stop; 110A > T. Den efterfølgende familiescreening viste, at såvel faderen som en af dennes søskende også havde den samme mutation. Disse personer led alle af fedme, men i meget varierende grad, som det fremgår af Figur 2. Faderen havde således et BMI på 32,8 kg/m2 , og faderens søster med samme mutation havde et BMI på 37,8 kg/m2 . Probandens farmoder var død, men familien kunne oplyse, at farmoderen havde været svært overvægtig hele livet, og hendes søskende havde ligeledes været særdeles overvægtige, hvilket lader formode, at mutationen kommer fra farmoderens familie. Alle med mutationen i familien var heterozygote.

Arvegangen for mutationer i MC4R -genet beskrives som værende kodominant, og graden af fedme, der er relateret til disse mutationer, angives at være et resultat af haploinsufficiens [4, 5]. Der er netop blevet publiceret et større engelsk materiale, der inkluderer flere familier med forskellige mutationer i MC4R -genet [4]. Her fandt man, at mutationerne i dette gen har varierende indvirkning på receptorens funktion - fra delvist nedsat til helt ophævet funktion (undersøgt i transfektionsstudier). Det har på den baggrund været muligt at beskrive fænotypen af mutationerne i MC4R -genet mere præcist. Af 29 probander var tre fjerdedele heterozygote og en fjerdedel homozygote, og der fandtes en gen-dosis-effekt på fænotypen (fedme) [4]. Således var de homozygote mere overvægtige end de heterozygote. Kun 68% af de heterozygote led af egentlig fedme, hvilket viser, at ikke alle mutationer i receptoren er lige biologisk betydningsfulde, og at penetransen er forskellig [4]. De personer, hos hvem der var ophørt funktion af receptoren, var mere overvægtige end dem, der havde bevaret en delvis funktion [4]. I vores case var probanden heterozygot med en mutation i MC4R -genet, således at probandens muterede allel kodede for en receptor med ophævet funktion, og det raske allel kodede for en normalt fungerende receptor.

Farooqi et al fandt, at personer, som var heterozygote for mutationer i MC4R -genet, var karakteriseret ved betydelig hyperfagi, dog ikke så udtalt som hos personer med leptinmangel (mutationer i leptin -genet med umålelige niveauer af leptin i plasma) [4]. I modsætning til simpel børnefedme er fedme forårsaget af mutat ioner i MC4R -genet forbundet med øget højdevækst, sandsynligvis betinget af den ledsagende hyperinsulinæmi, hvorfor disse børn ender med at blive højere end gennemsnittet. Ved sammenligning af voksne med »almindelig« fedme og en ikkemuteret MC4R og voksne med fedme på baggrund af en muteret MC4R er der ikke fundet forskelle i antallet af personer med nedsat glukosetolerans og type 2-diabetes [5].

Andre mutationer, der medfører fedme

Som angivet synes mutationerne i MC4R -genet at være de almindeligste i forbindelse med svær børnefedme, og de øvrige monogene former for fedme er meget sjældne.

Efter at Zhang et al i 1994 påviste, at den ekstreme fedmeudvikling i ob/ob -musen skyldtes en mutation i leptin -genet [1], begyndte man at undersøge, om denne mutation også kunne spille en rolle for fedme hos mennesker. Der er endnu kun på baggrund af en mutation i leptin -genet identificeret ganske få familier på verdensplan, hos hvem fedmen skyldes leptinmangel [7]. Det interessante ved denne form for fedme er dog, at den kan behandles med eksogent tilført leptin, der nedsætter sultfølelsen hos de afficerede børn og induce-rer ganske betydelige vægttab [8]. Ud over de fedmefremkaldende mutationer i leptin -genet er der også påvist mutationer i leptinreceptor -genet, mutationer i pro-opiomelanocortin (POMC)-genet og i prohormon convertase-1 (PC-1)-genet, et enzym, der spiller en rolle for normal processering af POMC, der bl.a. fører til dannelse af α-MSH [3].

Perspektiver

Fraset mutationerne i MC4R -genet er de beskrevne monogene former for fedme meget sjældne, men de giver vigtig ny viden om, hvilke faktorer der regulerer appetitten hos mennesker. Ved den meget sjældne leptinmangel kan den svære fedme behandles med god effekt ved at give daglige injektioner med leptin. Mutationer i MC4R -genet kan endnu ikke behandles specifikt, og man må forsøge med livsstilsændringer som behandlingsprincipperne ved Prader-Willi-syndrom [9]. Der er imidlertid håb om, at det vil være muligt at udvikle agonister, der evt. kan aktivere receptoren uden om det muterede område. En udvikling af sådanne agonister vil specielt være af betydning hos de heterozygote mutationsbærere, da disse vil have 50% normale receptorer udtrykt.

Der, hvor den nye forståelse af appetitreguleringen potentielt kan være af stor betydning, er i forbindelse med udvikling af nye farmakologisk stoffer til behandling af den udbredte »almindelige« form for fedme, da den relativt ringe succes i behandlingen af fedme ikke skyldes, at patienterne ikke ved, hvad de skal spise, men snarere at de bliver for »sultne« til at kunne opretholde de gode intentioner over længere tid. Ved brug af den nye viden om appetitreguleringen i nucleus arcuatus og hypothalamus vil de nye behandlingsmuligheder komme til at bygge på mere fysiologiske principper, end det hidtil har været tilfældet. Et sådant fysiologisk baseret behandlingsprincip er netop blevet beskrevet af Batterham et al , hvor infusion af det tarmderiverede hormon: peptide YY (PYY), som hæmmer fødeindtagelsen via en blokering af NPY's receptorer i hypothalamus, medførte en 30% reduktion i fødeindtagelsen hos fede såvel som hos slanke forsøgspersoner [10].

Jens M. Bruun, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling C, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.
E-mail: jens.bruun@ki.au.dk

Antaget: 4. maj 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.