Monoklonal gammopati med ubestemt signifikans

Når patienter med uspecifikke symptomer på alvorlig sygdom, der kunne være kræft, undersøges i det diagnostiske pakkeforløb, resulterer det ikke sjældent i fund af en M-komponent [1]. Det kan være tegn på en hæmatologisk kræftsygdom som f.eks. myelomatose eller malignt lymfom. I de fleste tilfælde er der dog ikke tale om kræft, men den præmaligne tilstand monoklonal gammopati med ubestemt signifikans (MGUS).

En M-komponent (også kaldet paraprotein) er et immunglobulin eller en fri let kæde, som kan påvises i blod og/eller urin, og som secerneres af monoklonale B-celler. Denne klon opstår ved genskade undervejs i B-cellens naturlige modning til antistofproducerende lymfocyt eller plasmacelle. Især gør de fysiologiske DNA-forandringer i lymfeknudens kimcenter B-cellen sårbar for translokationer af immunglobulingenet IGH eller for abnorm celledeling med afvigende kromosomantal (aneuploidi). Disse skader faciliterer eventuelle yderligere mutationer, som kan udløse malign progression [2, 3]. Men så længe M-komponent og B-celleklon er relativt små og ikke medfører malign organskade, er der tale om MGUS.

MGUS inddeles i immunglobulin (Ig)M-MGUS (15%), som fortrinsvis udgår fra klonale B-lymfocytter, og non-IgM-MGUS (85%), som udgår fra klonale plasmaceller. Hyppigst blandt sidstnævnte er IgG-MGUS (65%) og letkæde-MGUS (25%) [2, 3].

De vigtigste risikofaktorer for udvikling af MGUS er alder, køn og afstamning. Slægtninge til patienter med malignt lymfom eller myelomatose er en smule disponerede, men MGUS er nærmest aldrig arveligt. Prævalensen stiger med alderen og er ca. 5% hos befolkningen over 70 år. MGUS er således en meget hyppig tilstand [2, 3]. MGUS ses oftere hos mænd end hos kvinder og hyppigere blandt vestafrikanere end nordeuropæere, inkl. efterkommere [4]. Hos 2-5% er MGUS en lille, forbigående M-komponent, som er opstået i forbindelse med infektion [5].

MGUS er anmeldelsespligtig til Cancerregisteret under »Tumorer af usikker eller ukendt karakter« med ICD-koden DD472 [6].

DIAGNOSTIK OG DIFFERENTIALDIAGNOSER

MGUS skal forstås som en tilstand med asymptomatisk og relativt lille M-komponent eller letkædeabnormitet defineret som vist i Tabel 1 [2, 3, 7, 8]. Diagnosen stilles ved udelukkelse af malign paraproteinæmi, dvs. i prioriteret rækkefølge: 1) Myelomatose: Når mængden af M-komponent eller monoklonale plasmaceller i knoglemarven overskrider grænserne for MGUS. Evt. med vævsskade i form af anæmi, nyresygdom, hyperkalcæmi og/eller osteolytiske skeletfoci. 2) Waldenströms makroglobulinæmi, som per definition har IgM-M-komponent. 3) Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og andre non-Hodgkin-lymfomer: ca. 20% har M-komponent. 4) Solitært plasmacytom: isoleret plasmacelletumor. 5) Primær amyloidose (AL-amyloidose): Når monoklonale lette kæder aflejres ekstracellulært som amyloide fibriller, som kan medføre vævsskade. Alvorligst er nyresygdom og hjertesvigt, men alle organer kan rammes. Makroglossi (se efter tandmærker) og periorbital purpura (raccoon eyes) er patognomiske. Aflejringssygdomme med nonamyloide immunglobulinaflejringer ses sjældnere, men har fuldstændigt tilsvarende klinik. 6) Polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS-syndrom): M-komponent og demyeliniserende polyneuropati er obligate krav; ofte ledsaget af osteosklerotiske foci. Dette syndrom forekommer sjældent. 7) Teleangiektasier, forhøjet erythropoietin med polycytæmi, monoklonal gammopati, perirenale væskeansamlinger og intrapulmonal shunt (TEMPI-syndrom). Dette syndrom forekommer ekstremt sjældent.

UDREDNINGSPROGRAM

Alle patienter med påvist M-komponent eller abnorme frie lette kæder bør konfereres med eller henvises til en hæmatologisk afdeling. Ved M-komponent < 30 g/l og fravær af åbenlyst maligne sygdomstegn foregår udredningen sekventielt [5, 9]: 1) Anamnese: spørg til almensymptomer, knoglesmerter, neuropati og utilsigtet vægttab. 2) Objektiv undersøgelse: Bemærk gangfunktion, lymfadenopati, organomegali og ødemer. 3) Biokemi: Niveauerne af M-komponent, immunglobuliner og frie lette kæder samt C-reaktivt protein, hæmatologi, ioniseret kalcium, levertal og nyretal skal måles. 4) EKG. Ved uforklaret low voltage (QRS-amplitude < 5 mm i ekstremitetsafledninger), arytmi eller patologiske Q-takker henvises til kardiel udredning på mistanke om kardiel amyloidose. 5) Der skal tages spoturin til måling af albumin/kreatininratio (UACR), normalt < 30 mg/g. Herved screenes for proteinuri, som kan være tegn på glomerulonefritis eller renal aflejringssygdom [10]. Tiltag ved uforklaret høj UACR: UACR ≥ 300 mg/g: Der henvises til nefrologisk udredning af svær albuminuri. UACR 30-300 mg/g: Gentag UACR og suppler med urinstiks samt blodprøver til måling af fosfat, urat og total CO₂. Ved fortsat abnorme fund konfereres der med en nefrologisk afdeling. 6) Måling af M-komponent i urinen anvendes ikke længere ved screening for M-komponentsygdom, for blodprøven frie lette kæder er lige så følsom [11].

Næste skridt er knoglemarvsundersøgelse og billeddiagnostik, som udføres efter bestemte kriterier af hensyn til en rimelig balance mellem antal undersøgelser og antal falsk negative resultater (Tabel 2) [5, 8, 9, 12, 13].

Blandt symptomfri patienter er det nemlig kun 5% af dem med IgG-M-komponent < 15 g/l, som har myelomatose. Tilsvarende ses osteolytiske læsioner kun hos hhv. 1% og 2% af patienterne med M-komponent af typen IgG < 15 g/l respektive IgA < 10 g/l [14].

Anbefalingen om udeladelse af knoglemarvsundersøgelse og billeddiagnostik ved kappa/lambdaratio i intervallet 0,1-10 er ikke begrundet i diagnostiske studier, men på internationale ekspertskøn [5, 9]. Hos asymptomatiske patienter med IgM-M-komponent < 15 g/l bygger anbefalingen om ultralydundersøgelse af abdomen og røntgenoptagelse af thorax i stedet for CT af thorax og abdomen på et kvalificeret skøn i de danske lymfomguidelines [12].

MALIGNE KOMPLIKATIONER

MGUS indebærer en gennemsnitlig årlig risiko på 1% for malign progression svarende til ca. 10% livstidsrisiko. IgM-MGUS progredierer fortrinsvis til Waldenströms makroglobulinæmi, mens non-IgM-MGUS som regel udvikler sig til myelomatose eller primær amyloidose [2, 5, 7, 15-20].

Progressionsrisikoen varierer betragteligt alt efter M-komponenttype og -koncentration samt kappa/lambdaratio. Patienterne klassificeres som værende i enten lav, intermediær eller høj risiko (Tabel 3) [15, 18, 21]. Letkæde-MGUS og biklonal MGUS er forbundet med hhv. lav og intermediær risiko [16, 17]. Progressionsrisikoen ved hhv. IgD- og IgE-MGUS kendes ikke [2].

Andre risikomodeller baseret på f.eks. hypogammaglobulinæmi (immunparese), afvigende cytogenetik eller abnorm flowcytometri er ikke prognostisk stærkere end ovennævnte risikoscore. Alder, køn og plasmakoncentration af hhv. albumin, beta-2-mikroglobulin og kreatinin er ikke korreleret til progression [5, 22].

NONMALIGNE KOMPLIKATIONER

M-komponenten eller den monoklonale klon kan optræde vævstoksisk, uden at der er tale om malignitet. Disse nonmaligne komplikationer er ofte autoimmune, som vist i Tabel 4 [2, 9, 23, 24].

Risikoen er lav, men tilstandene er uden tvivl underdiagnosticerede. Mistanken bør rejses ved udvikling af autoimmunitet eller usædvanlige sygdomstegn, specielt i huden [23, 24].

Nonmaligne komplikationer kan have overlappende sygdomsbilleder med monoklonal aflejringssygdom. Dette gælder især ved renal involvering, hvorfor betegnelsen monoklonal gammopati med renal signifikans (MGRS) er begyndt at vinde indpas [24]. MGRS er ikke en del af WHO-klassifikationen fra 2017 [2].

OPFØLGNING

Ved diagnosesamtalen informeres patienterne om varselssymptomer, hvorved de bør søge læge: 1) uventede og konstante smerter (især rygsmerter), hvilket kan være tegn på malign knoglesygdom eller tumorvækst. 2) Skranten eller uventet vægttab over flere uger. Ordet skranten er bevidst uspecifikt, da det omfatter symptomerne på mulig malign organpåvirkning. 3) Udvikling af forstørrede lymfeknuder ved IgM-MGUS.

De fleste patienters forløb i hæmatologisk regi vil herefter kunne afsluttes til videre opfølgning i almen praksis. Det gælder især for patienter uden særlig komorbiditet og med lav eller intermediær progressionsrisiko uden tegn til komplikationer.

Patienterne bør møde til første planmæssige kontrol efter seks måneder og herefter som vist i Tabel 3. Ved opfølgning måles M-komponent i plasma samt hæmatologi, levertal, nyretal og ioniseret kalciumniveau. Ved letkæde-MGUS eller MGUS med høj letkædebyrde suppleres med måling af frie lette kæder i plasma samt EKG og UACR; de to sidstnævnte pga. øget risiko for kardiel og renal aflejringssygdom. Analyserne vurderes som ved udredning [5, 9].

Mistanke om malign progression rejses ved: 1) udvikling af anæmi, nyresygdom, hyperkalcæmi eller knoglesmerter uden anden oplagt forklaring, 2) stigning i M-komponent med ≥ 25%, dog minimum 5 g/l (f.eks. fra 1,3 til 6,3 g/l), 3) stigning i forskellen mellem kappa- og lambdaletkæde med ≥ 25%, dog minimum 100 mg/l (f.eks. fra 50 mg/l til 150 mg/l) eller 4) udvikling af nyresygdom eller hjertesvigt, som bør medføre mistanke om monoklonal aflejringssygdom.

Disse fund fordrer yderligere udredning, evt. genhenvisning til en hæmatologisk afdeling [5, 9].

Ved mindre end fem års forventet restlevetid er sandsynligheden for at dø af anden årsag større end risikoen for progression. Det frarådes derfor at kontrollere disse patienter rutinemæssigt [5]. Vejledende gælder det i Danmark kvinder over 89 år, mænd over 87 år samt visse patienter med svær komorbiditet [25].

ASSOCIERET KOMORBIDITET OG MORTALITET

MGUS er korreleret til øget forekomst af: 1) infektioner, især hos de ca. 30% af patienterne, som har hypogammaglobulinæmi (immunparese). Ved hyppige infektioner kan pneumokokvaccination og evt. også immunglobulinsubstitution være indiceret [5]. 2) Osteoporose og vertebrale sammenfald. Ved tegn til osteopeni henvises til dexa-skanning. Osteoporose ved MGUS er at betragte som nonmalign. Videre udredning og profylaktisk behandling bør derfor foregå i almen praksis eller endokrinologisk regi [26]. 3) Venøs og arteriel trombose. Primær antitrombotisk profylakse er dog ikke indiceret pga. lav absolut risiko [27].

Patienter, der har MGUS, lever i gennemsnit fire år kortere end baggrundsbefolkningen. Men da MGUS som regel diagnosticeres hos patienter, som er under udredning pga. anden sygdom, er det uklart, om den højere mortalitet skyldes MGUS i sig selv eller selektionsbias [15, 18].

BEHANDLING

Trods øget morbiditet og mortalitet er MGUS ikke behandlingskrævende. Der er ingen evidens for, at behandling skulle kunne nedsætte risikoen for malign progression. Behandling kan dog være indiceret i særlige tilfælde med aggressive eller invaliderende nonmaligne komplikationer. I så fald behandles IgM-MGUS som malignt lymfom og non-IgM-MGUS som myelomatose [5, 9, 23].

PERSPEKTIVER

De allerfleste patienter med M-komponent har MGUS, som langt overvejende forløber fredeligt, og hvor der indtil videre ikke er evidens for primær behandling. Følgelig ville det være uhensigtsmæssigt at screene befolkningen for M-komponent.

Det kan diskuteres, om symptomfrie patienter med en lille IgG-M-komponent (f.eks. < 2 g/l) og normale frie lette kæder overhovedet behøver udredning eller opfølgning. Imidlertid kan selv helt små M-komponenter være udtryk for amyloidose eller andre sjældne og alvorlige komplikationer, som kolleger uden for hæmatologien ikke kan forventes at have samme rutine i. Dansk Myelomatose Studie Gruppe anbefaler derfor, at alle patienterne med påvist M-komponent eller abnorme frie lette kæder enten konfereres med eller henvises til en hæmatologisk afdeling. Desuden giver den gældende prognosemodel ikke sikkerhed for, at disse patienter reelt har mindre progressionsrisiko, end hvis M-komponenten var f.eks. 14 g/l, som alt andet lige også grupperes som lavrisiko.

Med gradvist flere ældre i befolkningen og et øget politisk fokus på tidlig opsporing af kræft risikerer indsatsen over for MGUS-patienterne at dræne ressourcer fra de behandlingskrævende patienter. Der er således behov for løbende opmærksomhed på, hvorledes udrednings- og opfølgningsprogrammerne justeres, så patienter uden komplikationer tilbydes et forsvarligt minimum af undersøgelser og kontrolbesøg.

Korrespondance: Niels Emil Ulrich Hermansen. E-mail: hermansen@dadlnet.dk

Antaget: 8. januar 2020

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. marts 2020

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelse: Henrik Birn, Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, takkes for samarbejde om udredningsprogram vedrørende urin.