Mosaicisme som årsag til Cowdens syndrom

Cowdens syndrom (CS) er et autosomal dominant cancerprædispositionssyndrom, der er forårsaget af patogene germline-varianter i tumorsuppressorgenet PTEN og tilhører gruppen af PTEN-hamartomatumorsyndromer (PHTS). CS er karakteriseret ved makrocefali, mukokutane læsioner samt øget forekomst af benigne og maligne tumorer i mammae, thyroidea, endometrium, nyrer, colon og hud [1, 2].

Diagnosen kan stilles på baggrund af kliniske kriterier og/eller ved påvisning af en patogen PTEN-variant [2]. Tilstanden er imidlertid underdiagnosticeret som følge af den variable kliniske præsentation, hvilket afspejles af nyere genetisk studie med formodet prævalenseninterval 1/9.000-1/13.000, hvilket er cirka 20 gange højere end tidligere estimater [3]. Hos en mindre andel af patienter, der opfylder de kliniske kriterier for CS, kan der ikke påvises en patogen PTEN-variant ved standard genundersøgelse. En mulig forklaring herpå er genetisk mosaicisme, defineret som tilstedeværelsen af mindst to genetisk forskellige cellelinjer hos samme individ grundet en postzygotisk opstået genvariant, hvor varianten derfor ikke er til stede i alle kroppens celler.

Vi beskriver her en patient med klinisk CS, hvor en patogen variant ikke kunne påvises trods gentagne genetiske undersøgelser. Ved at undersøge DNA isoleret fra kindskrab blev der imidlertid identificeret en kendt patogen PTEN-variant i mosaikform.

Sygehistorie

En 34-årig kvindelig patient blev oprindeligt henvist til genetisk udredning grundet tre primære cancere i ung alder: adenokarcinom i corpus uteri 22 år, planocellulært karcinom på læbe 31 år og højresidig brystkræft med kontralateral carcinoma in situ 34 år. Ved patientens udredning blev der fundet makrocefali, strukturelle thyroidealæsioner, samt udbredte hudforandringer, herunder biopsiverificerede trikilemmomer og inverterede follikulære keratoser. Patienten opfyldte de kliniske kriterier for CS anvendt i Danmark [2], men den initiale genundersøgelse af PTEN var med normalt resultat. Familieanamnesen gav ikke mistanke om andre tilfælde af CS. Der blev over en lang årrække tilbudt flere genetiske udredninger, hvor det forsat ikke lykkedes at identificere en patogen variant. Alle analyser blev udført på DNA oprenset fra blod og omfattede bl.a. Cowdens/Cowdens-like-genpanel samt screening for andre monogene dispositioner til cancer, herunder BRCA1/BRCA2 og TP53.

Patienten blev som 60-årig genhenvist til fornyet genetisk udredning og tilbudt genomsekventering under Nationalt Genom Center, sygdomsgruppen »Arvelig kræft hos voksne«. Der blev oprenset nyt DNA-materiale fra et kindskrab grundet differentialdiagnostisk overvejelse om mosaicisme. Der blev her fundet en patogen missensevariant i et hotspotområde i PTEN (NM_000314.8:c.371G>A; p.Cys124Tyr) med allelfrekvens på 22% forenelig med lokaliseret mosaicisme (Figur 1).

Diskussion

Det er ukendt, hvor hyppigt CS skyldes mosaicisme [4]. Et nyligt review beskrev 11 patienter med PHTS, herunder CS på baggrund af PTEN-mosaicisme, hvor de fleste blev identificeret ved genanalyser med høj sekventeringsdybde i flere vævsprøver fra samme patient [5]. Disse patienter havde ikke nødvendigvis en mildere fænotype, hvilket gør det klinisk svært at skelne patienter med mosaicisme fra øvrige patienter med CS. Identifikation af en patogen variant er afgørende for at kunne tilbyde præsymptomatisk gentest og iværksætte målrettet surveillance til eventuelt disponerede slægtninge. Den præcise gentagelsesrisiko hos børn til patienter med mosaicisme er imidlertid ikke nødvendigvis 50% trods autosomal dominant arvegang, idet det afhænger af, i hvilket omfang mosaicismen involverer gonaderne.

Denne kasuistik understreger vigtigheden af at overveje mosacisme hos patienter med klinisk mistanke om CS, hvor standard genundersøgelser giver normalt resultat. Mosaicisme for patogene varianter i tumorsupressorgener er ligeledes et velkendt fænomen ved flere andre arvelige cancerprædispositionssyndromer, f.eks. neurofibromatose, tuberøs sklerose og Li-Fraumeni syndrom [4]. Dette er særligt vigtigt, idet mange genetiske analyser fremover vil blive baseret på genomsekventering med relativt lav sekventeringsdybde, hvilket ikke er optimalt for detektion af mosacisime. Klinisk genetisk afdeling kan inddrages ved vedvarende mistanke om arveligt cancerprædispositionssyndrom trods normal genundersøgelse for at udelukke mosaicisme via supplerende analyser med høj sekventeringsdybde eller analyser på DNA fra forskellige væv.