MR-billeddiagnostik af corpus pineale

Tilgængeligheden af højopløselige MR-teknikker har ført til større opmærksomhed på og nye spørgsmål vedrørende corpus pineales (CP) funktion og kliniske betydning. Dertil kommer en stigende interesse for hormonet melatonins kliniske betydning og relation til forandringer i CP. I denne statusartikel fokuseres der på ikkeneoplastiske forandringer i CP, aktuel
viden fra patologi- og MR-studier samt skanningspraksis.

ANATOMI OG FYSIOLOGI

CP sidder på dorsalsiden af hjernestammen, på grænsen mellem mesencefalon og diencefalon. Kirtlens stilk er bundet til den kaudale del af loftet i tredje ventrikel i området mellem commissura habenularum og commissura posterior [1]. Formen er traditionelt beskrevet som en kogle, heraf navnet koglekirtlen eller epifysen, men i både MR-skannings- og patologistudier har man rapporteret om betydelig variation i form og størrelse; gennemsnitsmål for CP hos mennesker er længde, bredde, højde: 12 × 8 × 4 mm [2] og vægt: 50-150 mg [1-4]. Som et secernerende organ er CP rigt vaskulariseret forsynet af de to aa. choroideae posteriores via højre og venstre a. pinealis og afløb via parallelle vv. pinealis, der samler sig i en median v. pinealis og v. Galeni [2]. Kapillærerne i CP er fenestrerede, og kirtlen mangler derfor en blod-hjerne-barriere. CP er omgivet af en løs kapsel af pialt væv, som omgiver et parenkym bestående af pinealocytter, interstitialceller og perivaskulære fagocytter. I højere vertebrater finder man intraparenkymale neuroner, og nogle af disse producerer neuropeptider [5].

CP blev først beskrevet af Galen (130-200) som støttevæv for kar, men mest kendt er kirtlen fra Descartes’ teori om CP som sæde for integration mellem sjæl og legeme [3]. CP som hormonproducerende organ blev først beskrevet i 1959, og kort derefter beskrev man interaktionen mellem lys, melatonin og døgnrytme hos mennesker [5-7].

Melatonin syntetiseres i pinealocytterne fra den essentielle aminosyre tryptofan via serotonin reguleret af nucleus suprachiasmaticus (NSC) via input fra de melanopsinholdige fotosensitive neuroner i opticusgangliecellelaget i retina, der aktiveres af dagslys og via NSC hæmmer det centrale sympatiske system og melatoninproduktionen [5]. Mørke nedsætter aktiviteten i NSC, hvorved melatoninproduktionen fra CP stiger [5].

Klinisk havde CP primært interesse i relation til obstruktion af aqueductus cerebri Sylvii og deraf følgende hydrocefalus eller Parinauds syndrom [1, 8-
16]. Tumorer i CP er overvejende germinalcelletumorer (70%), mens tumorer, der udgår fra pinealocytter, udgør 15% [17]. Tumorer i CP udgør kun 0,4-1% af de intrakranielle tumorer, hvorimod cyster er et hyppigt fund [14, 17].

PATOLOGISTUDIER

I post mortem-studier rapporteres der om cyster i CP med en gennemsnitlig prævalens på 40% [1]. Med detaljerede anatomiske studier har Knud Krabbe bidraget betydeligt til vores viden om kirtlens udvikling. I hans afhandling fra 1915 beskrives der forekomst af cyster i alle aldersgrupper og lige hyppigt hos begge køn [3]. Krabbe spekulerede ikke i cysternes betydning, men foreslog dog to mulige ætiologier, nemlig afsnøring af recessus pineale, som kan forklare, hvorfor cyster kan forekomme hos nyfødte og fostre, og central nekrose af gliaplaques som forklaring på, at cyster kan opstå hos ældre [3]. Sidstnævnte understøttes af et nyere patologistudie med patientgrupper i alderen 49-97 år, hvor cyster altid forekommer i relation til gliaplaques [1].

Et andet hyppigt fund er såkaldte konkrementer eller brain sand, der består af calcium og magnesiumsalte [1, 3]. Da konkrementer ifølge Krabbe er særligt hyppige hos patienter i 16-18-årsalderen, er en teori degeneration af CP efter puberteten [3, 16]. Dette modsvares af fundet af konkrementer hos børn ned til et år og uændret celletal uanset konkrementets omfang [3]. Forkalkninger er traditionelt fundet ved CT og kan ses ned i habenulaområdet. Dette medfører, at afgrænsningen af CP kan være svær at detektere på CT. En relation til kvindelige kønshormoner er også foreslået pga. hyppig forekomst blandt kvinder i den kønsmodne alder [16, 18].

MR-SKANNINGSSTUDIER

MR-skanningsstudier er langt overvejende retrospektive. Baseret på MR-skanningsbeskrivelser i patientjournaler rapporteres der en relativt lav cysteprævalens på 2% hos børn og unge og 1% hos voksne og uden sammenhæng med symptomer såsom hovedpine, oftalmoplegi, epileptiske anfald og cystestørrelse [8, 11, 12, 19]. I studier, der er baseret på gennemgang af patientskanninger, har man fundet en cysteprævalens på 1,3-2,6% [11, 12, 15, 20]. Her har især migræne været i fokus baseret på den hypotese, at store cyster var årsag til hovedpine. I disse studier har der typisk været inkluderet 5-15 patienter, og man har ikke kunnet påvise hyppigere forekomst af cyster hos patienter med hovedpine end hos patienter uden hovedpine [21, 22]. En undtagelse er et meget citeret studie, der er baseret på journalnotater fra 102 patienter, hvor der hyppigere noteres cyster hos patienter med migræne end hos kontrolpersoner [19]. Selvom relationen til migræne har stor bevågenhed, foreligger der ingen opgørelser over cysteprævalensen hos patienter med migræne [21].

Baseret på gennemgang af skanninger fra raske personer rapporteres der om cysteprævalenser på 1,3-68%, hyppigst hos kvinder, især i aldersgruppen 20-30 år, men om kønsforskellen bliver signifikant, afhænger af forfatternes definition af cyster [8, 10, 14, 15, 21, 23-25]. I et større studie har man fundet, at cysters morfologi varierer med alderen [15]. Således forekommer nodulære cyster hos patienter i alle aldre, ringformede cyster hovedsageligt hos børn og halvmåneformede (crescent-like) cyster hyppigst hos voksne [15]. I nyere prospektive MR-skanningsstudier med raske personer er cystefrekvensen bemærkelsesværdig høj (23-68%) og igen højere hos kvinder end hos mænd [10, 14, 23, 24]. Når der skelnes mellem cyster over 2 mm, cystiske forandringer (mindre end 2 mm) og ratio mellem cystestørrelse og CP-volumen kan der ikke påvises kønsforskelle i det totale CP-volumen, mens CP-volumen uden cyste er signifikant større hos mænd end hos kvinder og korreleret til kropsvægt, højde og hovedomfang [23].
I endnu et studie har man skelnet mellem CP-volumen og solidt væv og rapporterer som det eneste om en sammenhæng mellem solidt CP-væv – dvs. væv uden cyster og konkrementer – og melatoninproduktionen. Hos raske forsøgspersoner med stor mængde solidt CP-væv produceredes der mere melatonin, og den subjektive søvnkvalitet var bedre end hos forsøgspersoner med mange CP-cyster og forkalkninger [24].

Der er stigende interesse for melatonin som endogen markør for kroppens døgncyklus og søvnkvalitet og dermed konsekvenser af CP-cyster på melatoninproduktion og sygdomme [24, 26]. Der er er rapporteret om ændringer i melatoninniveauer i relation til en række sygdomme, herunder migræne,
kronisk træthedssyndrom, skizofreni, depression, Alzheimers sygdom og multipel sklerose, men selvom nyere studier tyder på, at melatoninproduktionen afhænger af mængden af CP-væv hos raske personer, er der endnu ikke påvist tilsvarende sammenhænge hos patienter [24, 26, 27]. Melatonin har været søgt relateret til pubertas praecox og ikkehormonproducerende CP-tumorer, men en sammenhæng er ikke
påvist hos mennesker. Melatonin virker antigonadotropisk hos laverestående dyr med melatoninreceptorer i pars tuberalis af hypofysen [28]. Dette er os bekendt ikke påvist hos primater.

MR-SKANNINGSFREMSTILLING

MR-skanningsfremstilling af CP er en udfordring pga. omkringliggende strukturer, heterogen vævssammensætning og hyppig forekomst af neoplastiske og medfødte læsioner.

Optimal fremstilling af CP opnås med højopløselige tredimensionelle sekvenser, der kan rekonstrueres med en snittykkelse på 1 mm. Typisk anvendes der tredimensionelle T1-vægtede volumenskanninger uden og med kontrast (gadolineum) og T2-vægtede sekvenser over midtlinjen, hvorved der opnås et stærkt kontrastfyldt billede med skarp afgrænsning af CP og tydelig visualisering af cystevægge [24, 29].

Cyster ses typisk som runde eller ovale og let hyperintense i forhold til cerebrospinalvæske (50-60%) på T1-vægtede skanninger (Figur 1), iso- eller let hyperintense og multicystiske med septae (20-25%) på T2-vægtede skanninger og moderat hyperintense på en fluid attenuated inversion recovery-sekvens [13, 17]. Den manglende blod-hjerne-barriere medfører opladning hos over 90% efter indgift af kontrast, ofte som en tynd randopladning, sjældnere som nodulær [10]. På grund af risiko for tryk på tectum, akvæduktstenose og hydrocefalus vil asymptomatiske, simpelt udseende cyster over 10 mm som regel blive kontrolleret i Danmark, mens grænsen i andre europæiske lande varierer fra 8 mm til 15 mm. Ved relevante symptomer som hovedpine eller ved fund af cyster med delvis solid opladning som udtryk for mulig neoplasi foretages der typisk klinisk og MR-skanningsopfølgning med kontrast i neuro-/onkologisk regi
efter seks måneder, mens asymptomatiske cyster kontrolleres efter et år. Ved stationære forhold foretages der ikke yderligere kontrolskanninger.

Differentialdiagnostisk er pineocytomet væsentligst, da det kan fremstå både som et solidt og delvist cystisk neoplasme [13, 17]. Patienter med tilfældigt fundne cyster tilbydes derfor ofte opfølgende skanning, men i litteraturen er der langtfra enighed om indikation og procedure [8, 9, 13]. Mens man i tidligere studier anbefaler flere års followup selv ved simple (vægtykkelse under 2 mm og ingen nodularitet), asymptomatiske cyster [9], anbefaler man i nyere studier kun followup, hvis cysten udviser soft tissue nodularity med vægtykkelse over 2 mm og giver symptomer som hovedpine eller synsforstyrrelser [10, 13]. Endelig er melatoninniveauet foreslået som supplerende undersøgelse for at skelne maligne fra simple cyster, men pga. hormonets døgnfluktuation er værdien heraf diskutabel [9, 13].

Pga. kalkindholdet, der giver svage eller ingen signaler på T1-og T2-vægtede MR-skanningssekvenser, har konkrementer klassisk været beskrevet ved CT [1]. I dag anvendes susceptibilitetsvægtede sekvenser (SWI), som viser små forkalkninger med hyperintenst signal, mens aliaseringsartefakt kan bevirke, at større forkalkninger fremstår mere eller mindre hypointense [24]. Med SWI kan man også påvise blødninger eller akut cyste-»apopleksi« hos voksne [29].

PERSPEKTIVER

Den foreliggende litteratur præges af metodologiske kontraster mellem mindre, retrospektive MR-skanningsstudier overvejende baseret på utidssvarende skanninger [12, 15] og enkelte nyere prospektive studier med raske forsøgspersoner [14, 23, 24]. Cysteprævalensen, der findes ved MR-skanning, varierer betydeligt og har tidligere generelt været lavere end patologistudiernes prævalens på 40%, hvilket tillægges tekniske begrænsninger i ældre studier, hvor kun cyster over 5 mm blev medregnet [1, 20], mens man i det nyeste MR-skanningsstudie inkluderede cyster under 2 mm og dermed fandt en prævalens på op til 68% [24]. Dette har betydning for kliniske tiltag, idet cysteprævalenser op til 68% har ført til den opfattelse, at CP-cyster er en normalvariant, der ikke kræver opfølgning.

Der er tiltagende fokus på ændringer i døgnrytme, melatoninsekretion og risiko for kræft og hjerte-kar-sygdom [30]. Sammenhængen mellem CP-væv og melatoninproduktion rejser spørgsmålet om, hvorvidt cyster og forkalkninger i CP kan spille en rolle ved risikoestimering i forhold til skifteholdsarbejde, således at personer med store koglekirtelcyster vil være særligt følsomme for natarbejde med hensyn til risikoen for udvikling af cancer.

Selvom højopløselige billeder og udviklingen af computerbaserede analysemetoder giver mulighed for en mere præcis vurdering, er heterogene intensitetsforhold i såvel som omkring CP en udfordring. Dertil kommer CP’s størrelse, der uanset teknik bevirker, at selv små variationer udgør en stor procentdel af det samlede volumen. Der er således behov for en standardisering af MR-skanningsprotokoller, der tilgodeser visuel klinisk vurdering såvel som robuste manuelle og automatiske analysemetoder som grundlag for systematiske studier.

KONKLUSION

På trods af århundreders interesse foreligger der p.t. ikke data, der ud over følger af obstruktion af aqueductus cerebri Sylvii overbevisende afklarer kliniske konsekvenser af cyster og konkrementer i CP. Med tiltagende MR-skannerkapacitet, tilgang til højfeltskannere og udvikling mod højopløselige sekvenser øges behovet for systematiske studier, der kan bidrage til evidensbaserede kliniske retningslinjer og standardisering af MR-skanningsprotokoller.

Korrespondance: Ellen Garde. E-mail: elleng@drcmr.dk

Antaget: 27. august 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. november 2014

Interessekonflikter: