MR-skanning af diabetisk kardiomyopati

Epidemiologiske studier viser, at kredsløbssygdom er blandt de hyppigste alvorlige konsekvenser af metabolisk syndrom (hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hypertension, overvægt og lavt motionsniveau) [1-6]. Patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM), den alvorligste manifestation af det metaboliske syndrom, udvikler ofte præmatur storkarateromatose med følgende tromboemboli i særligt hjernen og hjertet (iskæmisk hjertesygdom (IHD)). Koronarsklerose ved T2DM er fortsat et vigtigt indsatsområde, og ateromatosebremsende interventioner (vægttab, motion, rygeophør og særligt brug af statiner og antihypertensiv medicin) har bedret prognosen ved T2DM [7] og skal ifølge guidelines institueres tidligt [8]. Det er imidlertid klart, at det metaboliske syndrom og særligt T2DM er associeret med hjerte- og kredsløbsændringer, der kan associeres med T2DM i sig selv og ikke behøver at være relateret til den ofte samtidigt sete hypertension (hos 70% af alle med T2DM) og IHD [9, 10]. Præmaturt myokardieinfarkt og stroke er alvorlige tidlige komplikationer i forbindelse med T2DM, men den første kardiovaskulære manifestation af T2DM er i dag ikke tromboembolisk sygdom, men hjertesvigt (HF) [6, 11]. Både iskæmisk og noniskæmisk kardiomyopati er overrepræsenteret blandt patienter med DM, og HF med nedsat uddrivningsfraktion er hyppig blandt patienter med T2DM. Omvendt vil de fleste patienter, som har DM og udvikler HF, imidlertid udvikle HFpEF (HF-symptomer trods en stort set normal systolisk funktion af hjertet) [10-12]. Kredsløbspåvirkningen af overvægt, hypertension og T2DM og årsagerne til HFpEF er nok flere, men særligt »stivgørelsen af kredsløbet og hjertet« og interaktionen mellem hjertet og kredsløbet (den ventrikuloarterielle kobling) er af betydning [2, 12-14].

DIASTOLISK DYSFUNKTION HOS PATIENTER MED TYPE 2-DIABETES

Befolkningsundersøgelser af patienter med DM har længe vist, at patienterne udvikler tegn på »stive konduktanskar« og »diastolisk dysfunktion« med forstørret venstre atrium (LA), hvilket tyder på forhøjet tilløbstryk til venstre ventrikel (LV). Diastolisk dysfunktion viser sig definitorisk sikrest ved et invasivt målt forhøjet end-diastolisk tryk i LV, men det er ikke muligt at undersøge alle med invasive trykmålinger, og i de bedste noninvasive studier har man brugt ekko-Dopplerundersøgelser til vurdering af diastolisk funktion [2, 12-14]. Bedst valideret over for invasive trykmålinger er E/e’ (forholdet mellem blodets indstrømningshastighed til LV, lige efter mitralklappen er åbnet, og den tidlige længdeafslapningshastighed af LV’s myokardie) [2]. Den normale E/e’ er < 8, og forhøjet end-diastolisk tryk i LV vil afsløre sig ved E/e’ > 14. Mange patienter med T2DM har E/e’ i intervallet 8-14 [12, 14-21], dvs. endnu ikke sikker HFpEF, men allerede begyndende nedsat diastolisk funktion, og det vil være vigtigt at kunne opdage forstadierne til HFpEF, før manifest og uafvendelig stivhed af hjertet og kredsløbet sætter ind med svært behandlelig kardiel inkompensation til følge. Det er fortsat svært at sige, hvilke patienter med T2DM der er på vej til at udvikle signifikant diastolisk dysfunktion og HFpEF, og det er vanskeligt at objektivisere, hvornår »træthed« og »dyspnø« (subjektiv fornemmelse af åndenød) hos patienter med overvægt og T2DM kan tilskrives T2DM-associeret diastolisk dysfunktion, eller hvornår det primært kan tilskrives dårlig kondition. Det er ikke mærkeligt, at man let bliver forpustet, hvis man er i dårlig kondition, men det er omvendt vigtigt at finde ud af, hvornår dyspnø og træthed er begyndende sygdomsmanifestationer relateret til med tiden svært afvendelig diastolisk dysfunktion. De mekanismer, der »stivgør hjertet«, har indtil for nylig primært været undersøgt i eksplorative studier, herunder dyrestudier [2, 4, 10].

UNDERLIGGENDE FÆNOTYPISKE ÅRSAGER TIL HJERTESVIGT MED BEVARET UDDRIVNINGSFRAKTION HOS PATIENTER MED TYPE 2-DIABETES

Det har været omdiskuteret, om en egentlig »diabetisk kardiomyopati« overhovedet eksisterer, eller om det blot er en manifestation af skjult IHD og den ofte samtidige hypertension ved T2DM. Både hypertension og skjult IHD er bestemt vigtige delelementer i HFpEF, men i dyrestudier, biopsistudier, obduktionsstudier og også nylige hjerte-MR-skanningsstudier er det påvist, hvordan T2DM i sig selv er associeret med hjerte- og kredsløbsændringer også uden ledsagende IHD.

Historisk var det den danske læge Knud Lundbæk, der i 1954 beskrev de særegne diabetiske karforandringer ved DM [22], og det var også Lundbæk, der i 1969 foreslog, at DM måske gav ophav til en egentlig »diabetisk kardiomyopati« [23]. I 1970’erne viste flere mindre patologistudier af patienter, der havde DM og døde med tegn på inkompenseret hjertesygdom, at HF kunne være associeret med stive hjerter med udbredt fibrosedannelse og ophobning af »avancerede glykerede endeprodukter« (AGEs) [24]. Nogle af patienterne have deciderede »øer af fibrose«, der ikke var relateret til IHD [24], idet deres koronararterier var uden signifikant aterosklerose, og fibrosedannelse ved IHD altid udgår fra subendokardiet, hvor de fibrotiske øer hos patienterne med DM var lokaliseret midtmyokardielt. Lundbæk havde altså ret: DM giver ophav til en specifik kardiomyopati, der ikke behøver at være associeret til IHD. Disse studier er i dag vidtgående glemt, men forståelsen af, at DM giver anledning til diffus fibrosedannelse af myokardiet, udtyndede koronararterier (et fund, der også kendes fra koronarangiografier af patienter med DM) og stive hypertrofiske ventrikler, er nu velkendt.

Undersøgelser af patienter med T2DM med hjerte-MR-skanning har vist, at patienterne – som det tidligere også er påvist invasivt og noninvasivt med f.eks. PET – ofte har universelt nedsat myokardiegennemblødning [10]. Denne nedsatte myokardiegennemblødning er relateret til udtyndingen af myokardiets små kar (»mikrovaskulær dysfunktion«) og giver ikke lokaliserede subendokardielle myokardiegennemblødningsdefekter, som det ses ved IHD [9]. Den tidlige diastole er en metabolisk aktiv (ATP-forbrugende) proces, hvor LV »oplåses« (efter slutsystolen, hvor LV har gennemgået en »sammenskruning«). Hvis myokardiemetabolismen kompromitteres, vil tidlig diastole ofte rammes før systole, og det har derfor syntes sandsynligt, at diastolisk dysfunktion kunne bedres, hvis man blot bedrede »det metaboliske miljø« [25]. Studier med patienter med T2DM med MR-spektroskopi viste da også, at patienterne med T2DM har lav kreatinfosfat-ATP-ratio og derfor allerede i hvile synes at være »stresset metabolisk« [24]. I disse studier var der bedst kreatinfosfat-ATP-ratio ved høje blodsukkerværdier, og studierne blev initialt tolket derhen, at patienter med DM var afhængige af de høje blodsukkerværdier – hvilket så igen kunne forklare, hvorfor en del blodsukkersænkende studier ikke gav bedre outcome! Men lav ratio kunne måske også relateres til den ofte kritisk nedsatte myokardielle blodgennemstrømning, og de positive studier med selektive SGLT2-hæmmere, der netop virker via en mekanisme, hvor blodsukkeret sænkes signifikant, har vendt denne tankegang, og SGLT2-hæmmere tilbydes nu rutinemæssigt, også til patienter, der har HF uden DM. SGLT2-hæmmeren empagliflozin er i et nyligt lodtrækningsstudie vist at kunne bedre et composite outcome hos patienter med HFpEF, også selvom de ikke har DM [26].

Patienterne havde begyndende tegn på diastolisk dysfunktion med øget E/e’ (gennemsnitligt 9,9 (spændvidde: 8,7-12,6)) hos patienter, der havde T2DM og fibrose, og 8,8 (7,4-10,7) hos patienter, som havde T2DM uden fibrose, og nedsat maksimal fyldningshastighed af LV (peak filling-rate/end-diastolisk volumen i LV gennemsnitligt 2,3/s (standardafvigelse (SD): ± 0,6) hos patienter med T2DM og fibrose vs. 2,9/s (SD: ± 0,6) hos raske kontrolpersoner. Særligt patienterne med fibroseøer har høje værdier af E/e’ og også større LA-volumen og høje værdier af natriuretiske peptider, der i andre studier er påvist at korrelere med udvikling af HFpEF. Det er ofte patienter med lav maksimal myokardiegennemblødning, der også har høj ECV, men en sikker tidsfølge har endnu ikke kunnet bestemmes, og det er stadig usikkert, hvilken af de to fænotypiske manifestationer af T2DM der har størst betydning for senere udvikling af HFpEF. Det synes, som om nedsat maksimal gennemblødning og øget forekomst af fibrose begge påvirker den diastoliske funktion (E/e’), og det synes også, som om fibrose og nedsat gennemblødning gør det ad veje, som er uafhængige af hinanden (nedsat relaksation vs. nedsat LV-diastase). Histologiske studier viser, at AGE-bundet kollagen initialt omskeder de små kar [10], og det er sandsynligt, at det er fibrose, der »kommer først« og nedsætter myokardiets karvitalitet, men hypertension kan i sig selv udtynde kar og give anledning til mindre mængder fibrose [29], og det er derfor lige så muligt, at den relative iskæmi, som denne småkarssygdom nu afstedkommer, giver yderligere fibrosedannelse.

FREMTIDSPERSPEKTIVER

I kombination med studier, der ikke tyder på signifikant effekt på diastolefunktion af kortere tids behandling med antidiabetisk medicin, f.eks. glukagonlignende peptid (GLP)-1-receptoragonister [18], tyder studierne, der påviser nedsat myokardiegennemblødning og diffus fibrose, nu mere på, at man skal sætte sin lid til at undgå langsomtudviklede og formentlig varige skader på myokardiet. Generelt er tilgangen til patienter, hvor der er mistanke om HF, herunder HFpEF, som anbefalet i Dansk Cardiologisk Selskabs guidelines [30], men for patienter med T2DM kunne en generel tilgang være tidlig mistanke om mulig udvikling af diabetisk kardiomyopati og tilbud om noninvasiv myokardiekarakteristik med MR-skanning for at identificere de patienter, der har behov for yderligere hjerteopfølgning, herunder sikring af veldokumenteret terapi mod det metaboliske syndrom. Dette kunne f.eks. være allerede på diagnosetidspunktet for diabetes eller ved ekkokardiografi med E/e’ > 8. Det er her fortsat et problem, at der endnu mangler opfølgningsdata, og at det derfor er ufuldstændigt forstået, i hvor høj grad og hvor hurtigt man vha. de identificerede forandringer kan prædicere fremtidig HFpEF. Det er et særligt problem, at en sikker intervention er svær at identificere, om end den sandsynligvis vil inkludere GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hæmmere og sikring af adækvat antihypertensiv behandling for på sigt mest sikkert at hindre udvikling af egentlig HF, der er år undervejs.

Korrespondance Per Lav Madsen. E-mail: lav.madsen@gmail.com

Antaget 2. august 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04220237