MR-skanning til diagnostik af nonalkoholisk fedtleversygdom

Nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) betragtes som den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom og er en af de hyppigste årsager til kronisk leversygdom. Det estimeres, at 25% af verdens voksne befolkning har NAFLD, og prævalensen forventes at stige i takt med fedmeepidemien og den aldrende befolkning [1, 2].

NAFLD varierer i sværhedsgrad fra simpel steatose til nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) og cirrose og karakteriseres histologisk ud fra forekomst af steatose, inflammation samt hepatocytdestruktion og fibrose. Graden af fibrose inddeles fra F0 (ingen fibrose) til F4 (cirrose). Mens den prognostiske værdi af steatose diskuteres, er tilstedeværelsen af fibrose forbundet med en markant øget risiko for både leverrelaterede komplikationer og død [3, 4]. Det er derfor vigtigt at sikre en præcis diagnosticering, så relevant forebyggelse, monitorering og behandling kan iværksættes.

Udredning ved mistanke om NAFLD inkluderer ifølge nationale og internationale guidelines ultralydskanning af leveren, vurdering af tilstedeværelsen af metabolisk syndrom (MetS) og blodprøver [5, 6]. MetS er en stærk prædiktor og bør veje tungt i vurderingen. Diagnosen kræver udelukkelse af alkoholindtag på ≥ 30 g/dag for mænd og ≥ 20 g/dag for kvinder samt udelukkelse af andre årsager til leversygdom [5]. En oversigt over de diagnostiske muligheder samt fordele og ulemper ved dem er givet i Tabel 1.

Ultralydskanning af leveren kan anvendes til påvisning af steatose, men sensitiviteten (SE) og specificiteten (SP) er lav. CT kan ligeledes anvendes til diagnosticering af steatose, men da patienterne udsættes for stråling, anbefales denne metode ikke anvendt rutinemæssigt. Diagnosticering af NASH og fibrose kræver en leverbiopsi, hvilket er en invasiv procedure med risiko for komplikationer i form af blødning og smerter. Proceduren bør derfor kun anvendes hos udvalgte patienter og er ikke velegnet til monitorering af NAFLD.
I denne artikel ønsker vi at gennemgå anvendelsen af MR-skanning til diagnosticering og klassificering af steatose, NASH, fibrose og cirrose hos voksne.

MR-SKANNING TIL DIAGNOSTIK AF
NONALKOHOLISK FEDTLEVERSYGDOM

Introduktion

I kroppen findes et stort antal hydrogenatomer med kerner bestående af protoner (H⁺), der er magnetiske og kan betragtes som små kompasnåle. I fravær af et magnetisk felt er protonerne orienteret tilfældigt med ensartet fordeling af retninger. Placeres kroppen i en MR-skanners kraftige magnetfelt, vil fordelingen forskydes i retning af feltet, således at vævet magnetiseres svagt. Graden af ensretning forbliver lille pga. den magnetiske vekselvirkning mellem kernerne. Ud over ensretning vil protonerne pga. feltet hver især rotere (præcessere) om feltretningen med en frekvens, der bl.a. afhænger af molekylets struktur. Når rotationsfrekvensen matcher frekvensen af eksternt påtrykte radiobølger, opstår der resonans, og magnetiseringen drejes da væk fra udgangspunktet. Dette bevirker efterfølgende udsendelse af radiobølger fra vævet. Disse aftager irreversibelt på en tidsskala T2, mens magnetiseringen gradvist vender tilbage til dens udgangspunkt langs magnetfeltet på en tidsskala T1. Disse såkaldte relaksationstider er vævsparametre, som afhænger af molekylernes mobilitet og magnetfeltstyrken. I klinisk praksis vil fedt fremstå som relativt lyst på traditionelle T1-vægtede billeder, dvs. billeder hvor vævets T1-forskelle er en primær kilde til intensitetsforskelle, mens både fedt og vand fremstår relativt lyse på typiske T2-vægtede billeder. Vægtningen angiver den vævsparameter, der fremhæves i MR-optagelser, og den styres bl.a. af den effektive tid fra radiobølgepuls til måling (ekkotiden TE, der derved angiver målingens T2-følsomhed) og tiden mellem drejninger af magnetisering væk fra ligevægt (repetitionstiden TR, der påvirker T1-følsomheden). Inhomogenitet i det magnetiske felt kan medføre et signaltab, og varigheden af dette benævnes T2*. Denne tidskontant påvirkes af, om MR-skanneren kan give et ensartet magnetisk felt, og af patientens individuelle magnetiske egenskaber i vævet (f.eks. jernindhold i levervævet).

Steatose

MR-spektroskopi

Ved MR-spektroskopi (MRS) udnytter man, at de udsendte radiobølger afspejler den molekylære struktur, hvilket kan anvendes til påvisning af f.eks. indholdet af triglycerider i leveren. Små frekvensforskydninger (målt i parts per million af grundfrekvensen) afspejler således, hvilket molekyle der udsender signalet, mens signalstyrken afspejler mængden af det specifikke molekyle i vævet. Signalet fra vandmolekyler er dominerende, og det kræver derfor suppression af dette signal at kunne identificere andre molekyler. Fraktionen af MR-signalet fra fedt i leveren kan derved identificeres og kvantificeres. Undersøgelsen betragtes som den mest pålidelige metode til diagnosticering og kvantificering af hepatisk steatose og er sensitiv selv ved steatose i < 5% af levervævet. En tærskel på 2,9-3,2 for fedt-signal-fraktionen kan differentiere moderat til svær steatose fra ingen til mild steatose med area under the receiver operating curve (AUROC) på 0,97, SE på 90% og SP på 100% med leverbiopsi som reference. Resultaterne kan påvirkes af fibrose, og SE og SP vil falde ved samtidig signifikant leverfibrose (≥ F2) [11].

Ved måling af MR proton density fat fraction (MR-PDFF), som svarer til brøkdelen af signal fra protoner
i fedt i forhold til alle MR-synlige molekyler, kan fedtfraktionen bestemmes i hele leveren på ca. 20 sekunder. Med en tærskel på 15% kan man differentiere moderat til svær steatose fra ingen til mild steatose med AUROC 0,95, SE 93% og SP 85% [12]. MR-PDFF er et skanningsresultat, der kan bestemmes ved både MRS og Dixon-MR-skanningsmetoder (se nedenfor). Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Dixon-MR-skanning

Ved Dixon-MR-skanningsteknikker benytter man frekvensforskellen af signaler fra vand og metylengrupper i fedt. Ved denne teknik genereres der MR-billeder, når protoner i vand- og fedtmolekyler svinger i takt og ude af takt. Kombineres disse, kan kun fedt- og kun vand-billeder genereres i én skanningssession [13]. Dette muliggør en kvantificering af mængden af fedt i leveren. Med Dixon-metoden kan man med en tærskel på 5,1-7,5 mellem parrede billeder differentiere ingen til mild steatose fra moderat til svær steatose med AUROC 0,97, SE 88% og SP 100% hos patienter uden leverfibrose [11]. Resultaterne kan påvirkes af fibrose, der medfører lavere SE og SP. Da skanningsbillederne optages, mens patienten holder vejret, kræver Dixon-
metoden flere vejrtrækningspauser, hvilket er tidskrævende og medfører risiko for måleusikkerheder, da placeringen af billedplanet kan variere. Derfor har man udviklet modificerede Dixon-metoder, der muliggør én samlet skanning under én vejrtrækning, hvilket medfører en reduceret skanningstid. Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Fibrose

MR-elastografi

Ved MR-elastografi (MRE) kombineres MR-optagelse med lydbølgeimpulser. Dermed dannes et elastogram, der er et visuelt kort over stivheden i leveren. Lavfrekvente lydbølger transmitteres fra en aktiv driver (vibrator) via et ledende rør til en passiv driver placeret over leveren på patientens brystvæg. MR-skanneren registrerer lydbølgens udbredelse i leveren, og et farvekodet elastogram genereres. Elastogrammet analyseres ved at indtegne et område af leverparenkymet uden kar, fissurer, galdeblære eller lignende, og den gennemsnitlige stivhed i leveren beregnes målt i kilopascal (kPa) (Figur 1). Leverfibrose vil øge vævets stivhed. Jo mere stift vævet er, desto hurtigere vil lydbølgen udbredes i det. Hastigheden kan således anvendes som et estimat for graden af leverfibrose. Ved en tærskel på 3,64 kPa kan man med NAFLD differentiere ingen til moderat fibrose (F0-F2) fra signifikant fibrose (F3-F4) med en AUROC 0,92, SE 86% og SP 91%, positiv prædiktiv værdi (PPV) 68% og negativ prædiktiv værdi (NPV) 97% [14]. Studier har vist, at MRE er mere præcis end Fibroscan (Tabel 1) til påvisning af alle grader af fibrose (≥ F1) (AUROC 0,82 vs. 0,67), men undersøgelsen er tidskrævende og dyr, og kun få har teknikken til rådighed [15]. Resultaterne kan påvirkes ved større mængder ascites og stort abdominalomfang – dog i mindre grad end ved ultralydskanning. Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Nonalkoholisk steatohepatitis

T1-, T2- og T2*-vægtede MR-kontraster

MR-diagnostik af NASH er fortsat på eksperimentelt niveau, og der foreligger således ingen myndighedsgodkendelse til anvendelse i klinisk praksis. I en undersøgelse har man sammenholdt T1-, T2- og T2*-vægtede MR-skanningsbilleder med histologiske beskrivelser af levervævsprøver [16]. Undersøgelsen viste, at de T1-vægtede billeder blev påvirket af både graden af fibrose og tilstedeværelse af jern og inflammation i leveren. De T2*-vægtede billeder blev anvendt til fastsættelse af en tærskelværdi for signifikant jernindhold, og de T1-vægtede billeder blev anvendt til fastsættelse af en tærskelværdi for moderat til svær inflammation. En diagnostisk algoritme blev udviklet, og man kunne med SE 90%, SP 71%, PPV 72% og NPV 89% prædiktere patienter med behov for leverbiopsi pga. inflammation eller fibrose. Yderligere valideringsstudier afventes, og metoden kan således ikke anbefales til klinisk praksis endnu.

Cirrose og portal hypertension

NASH med fibrose kan progrediere til cirrose og udvikling af portal hypertension med forøget trykgradient over leveren. Ved kompenseret levercirrose er den cirkulatoriske homøostase nogenlunde intakt, men ved dekompenseret levercirrose udvikles der ofte tegn på organdysfunktion med risiko for komplikationer som hepatisk encefalopati, variceblødning, ascites og hepatorenalt syndrom [17]. Levervenekateterisation (LVK) er guldstandard til vurdering af sværhedsgraden af portal hypertension. LVK er en invasiv procedure, hvor trykgradienten (HVPG) over leveren måles. HVPG er stærkt associeret med prognosen og er et velvalideret surrogateffektmål i kliniske forsøg [18]. Undersøgelsen udføres kun på specialafdelinger, og derfor er alternative og noninvasive metoder efterspurgte.

MR-flowmålinger

MR-flowmåling af blodets hastighed med fasekontrast kan anvendes til belysning af de hæmodynamiske ændringer, der sker ved progression af cirrose. MR-optagelsen foretages ved, at brintkernerne drejes af magnetfeltet proportionalt med deres hastighed. Når blodet bevæger sig langs en magnetisk feltgradient, sker der en ændring i protonernes (kompasnålenes) retning. Fra dette faseskift kan blodstrømmens hastighed og retning i specifikke kar bestemmes [19]. I et nyere studie har man fundet en tæt korrelation mellem HVPG bestemt ved LVK og den MR-skanningsbestemte flowhastighed i a. splenica, a. mesenterica superior, og v. azygos [20]. Endvidere viste studiet en sammenhæng mellem T1-relaksationstiden og HVPG. I andre studier har man fundet en negativ korrelation mellem flowvolumen eller hastigheden i v. portae og HVPG [21, 22].

MR-skanning kan anvendes til vurdering af både sværhedsgrad af cirrose og prognose. Med MR-skanningsflow, organperfusion og T1-relaksationstidsmålinger kan man påvise signifikante forskelle i lever, milt, hjerte og nyrer hos patienter med dekompenseret cirrose og patienter med kompenseret cirrose samt raske forsøgspersoner [23], og det er muligt, at MR-skanning på længere sigt vil kunne anvendes til vurdering af både prognose og farmakologisk behandlingsrespons.

KONKLUSION

MR-skanning til noninvasiv diagnostik og monitorering af NAFLD og levercirrose har vist lovende resultater. Leversteatose og leverfibrose kan allerede diagnosticeres og kvantificeres ved MR-skanning med stor præcision sammenholdt med leverhistologi. Specifikke tærskelværdier til graduering af leversteatose og leverfibrose er fortsat efterspurgte og kræver yderligere studier. Noninvasiv diagnostik af NASH er yderst efterspurgt, og MR-skanning kan potentielt muliggøre dette. Flere af de beskrevne MR-sekvenser er godkendt til klinisk brug, mens andre fortsat er på eksperimentelt niveau og mangler yderligere validering. Udvikling af én MR-skanningsprotokol, der giver mulighed for diagnostik af både steatose, NASH og leverfibrose ved en enkelt skanningssession, er det langsigtede mål, og der forskes i dette både nationalt og internationalt.

Korrespondance: Ditte Marie Kirkegaard-Klitbo.
E-mail: ditte.marie.kirkegaard-klitbo.01@regionh.dk

Antaget: 10. januar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. februar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelser: Hartwig Roman Siebner er klinisk professor med særlig fokus på præcisionsmedicin ved Københavns Universitet. Professoratet er sponsoreret af Lundbeckfonden.