Skip to main content

MR-skanning til diagnostik af nonalkoholisk fedtleversygdom

Ditte Marie Kirkegaard-Klitbo1, Karen Vagner Danielsen2, Lars G. Hanson3, 4, Lise Lotte Gluud2, Hartwig Roman Siebner3, 5, Flemming Bendtsen2 & Thomas Benfield1

25. feb. 2019
12 min.

Nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) betragtes som den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom og er en af de hyppigste årsager til kronisk leversygdom. Det estimeres, at 25% af verdens voksne befolkning har NAFLD, og prævalensen forventes at stige i takt med fedmeepidemien og den aldrende befolkning [1, 2].

Fakta

HOVEDBUDSKABER

NAFLD varierer i sværhedsgrad fra simpel steatose til nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) og cirrose og karakteriseres histologisk ud fra forekomst af steatose, inflammation samt hepatocytdestruktion og fibrose. Graden af fibrose inddeles fra F0 (ingen fibrose) til F4 (cirrose). Mens den prognostiske værdi af steatose diskuteres, er tilstedeværelsen af fibrose forbundet med en markant øget risiko for både leverrelaterede komplikationer og død [3, 4]. Det er derfor vigtigt at sikre en præcis diagnosticering, så relevant forebyggelse, monitorering og behandling kan iværksættes.

Udredning ved mistanke om NAFLD inkluderer ifølge nationale og internationale guidelines ultralydskanning af leveren, vurdering af tilstedeværelsen af metabolisk syndrom (MetS) og blodprøver [5, 6]. MetS er en stærk prædiktor og bør veje tungt i vurderingen. Diagnosen kræver udelukkelse af alkoholindtag på ≥ 30 g/dag for mænd og ≥ 20 g/dag for kvinder samt udelukkelse af andre årsager til leversygdom [5]. En oversigt over de diagnostiske muligheder samt fordele og ulemper ved dem er givet i Tabel 1.

Ultralydskanning af leveren kan anvendes til påvisning af steatose, men sensitiviteten (SE) og specificiteten (SP) er lav. CT kan ligeledes anvendes til diagnosticering af steatose, men da patienterne udsættes for stråling, anbefales denne metode ikke anvendt rutinemæssigt. Diagnosticering af NASH og fibrose kræver en leverbiopsi, hvilket er en invasiv procedure med risiko for komplikationer i form af blødning og smerter. Proceduren bør derfor kun anvendes hos udvalgte patienter og er ikke velegnet til monitorering af NAFLD.
I denne artikel ønsker vi at gennemgå anvendelsen af MR-skanning til diagnosticering og klassificering af steatose, NASH, fibrose og cirrose hos voksne.

MR-SKANNING TIL DIAGNOSTIK AF
NONALKOHOLISK FEDTLEVERSYGDOM

Introduktion

I kroppen findes et stort antal hydrogenatomer med kerner bestående af protoner (H+), der er magnetiske og kan betragtes som små kompasnåle. I fravær af et magnetisk felt er protonerne orienteret tilfældigt med ensartet fordeling af retninger. Placeres kroppen i en MR-skanners kraftige magnetfelt, vil fordelingen forskydes i retning af feltet, således at vævet magnetiseres svagt. Graden af ensretning forbliver lille pga. den magnetiske vekselvirkning mellem kernerne. Ud over ensretning vil protonerne pga. feltet hver især rotere (præcessere) om feltretningen med en frekvens, der bl.a. afhænger af molekylets struktur. Når rotationsfrekvensen matcher frekvensen af eksternt påtrykte radiobølger, opstår der resonans, og magnetiseringen drejes da væk fra udgangspunktet. Dette bevirker efterfølgende udsendelse af radiobølger fra vævet. Disse aftager irreversibelt på en tidsskala T2, mens magnetiseringen gradvist vender tilbage til dens udgangspunkt langs magnetfeltet på en tidsskala T1. Disse såkaldte relaksationstider er vævsparametre, som afhænger af molekylernes mobilitet og magnetfeltstyrken. I klinisk praksis vil fedt fremstå som relativt lyst på traditionelle T1-vægtede billeder, dvs. billeder hvor vævets T1-forskelle er en primær kilde til intensitetsforskelle, mens både fedt og vand fremstår relativt lyse på typiske T2-vægtede billeder. Vægtningen angiver den vævsparameter, der fremhæves i MR-optagelser, og den styres bl.a. af den effektive tid fra radiobølgepuls til måling (ekkotiden TE, der derved angiver målingens T2-følsomhed) og tiden mellem drejninger af magnetisering væk fra ligevægt (repetitionstiden TR, der påvirker T1-følsomheden). Inhomogenitet i det magnetiske felt kan medføre et signaltab, og varigheden af dette benævnes T2*. Denne tidskontant påvirkes af, om MR-skanneren kan give et ensartet magnetisk felt, og af patientens individuelle magnetiske egenskaber i vævet (f.eks. jernindhold i levervævet).

Steatose

MR-spektroskopi

Ved MR-spektroskopi (MRS) udnytter man, at de udsendte radiobølger afspejler den molekylære struktur, hvilket kan anvendes til påvisning af f.eks. indholdet af triglycerider i leveren. Små frekvensforskydninger (målt i parts per million af grundfrekvensen) afspejler således, hvilket molekyle der udsender signalet, mens signalstyrken afspejler mængden af det specifikke molekyle i vævet. Signalet fra vandmolekyler er dominerende, og det kræver derfor suppression af dette signal at kunne identificere andre molekyler. Fraktionen af MR-signalet fra fedt i leveren kan derved identificeres og kvantificeres. Undersøgelsen betragtes som den mest pålidelige metode til diagnosticering og kvantificering af hepatisk steatose og er sensitiv selv ved steatose i < 5% af levervævet. En tærskel på 2,9-3,2 for fedt-signal-fraktionen kan differentiere moderat til svær steatose fra ingen til mild steatose med area under the receiver operating curve (AUROC) på 0,97, SE på 90% og SP på 100% med leverbiopsi som reference. Resultaterne kan påvirkes af fibrose, og SE og SP vil falde ved samtidig signifikant leverfibrose (≥ F2) [11].

Ved måling af MR proton density fat fraction (MR-PDFF), som svarer til brøkdelen af signal fra protoner
i fedt i forhold til alle MR-synlige molekyler, kan fedtfraktionen bestemmes i hele leveren på ca. 20 sekunder. Med en tærskel på 15% kan man differentiere moderat til svær steatose fra ingen til mild steatose med AUROC 0,95, SE 93% og SP 85% [12]. MR-PDFF er et skanningsresultat, der kan bestemmes ved både MRS og Dixon-MR-skanningsmetoder (se nedenfor). Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Dixon-MR-skanning

Ved Dixon-MR-skanningsteknikker benytter man frekvensforskellen af signaler fra vand og metylengrupper i fedt. Ved denne teknik genereres der MR-billeder, når protoner i vand- og fedtmolekyler svinger i takt og ude af takt. Kombineres disse, kan kun fedt- og kun vand-billeder genereres i én skanningssession [13]. Dette muliggør en kvantificering af mængden af fedt i leveren. Med Dixon-metoden kan man med en tærskel på 5,1-7,5 mellem parrede billeder differentiere ingen til mild steatose fra moderat til svær steatose med AUROC 0,97, SE 88% og SP 100% hos patienter uden leverfibrose [11]. Resultaterne kan påvirkes af fibrose, der medfører lavere SE og SP. Da skanningsbillederne optages, mens patienten holder vejret, kræver Dixon-
metoden flere vejrtrækningspauser, hvilket er tidskrævende og medfører risiko for måleusikkerheder, da placeringen af billedplanet kan variere. Derfor har man udviklet modificerede Dixon-metoder, der muliggør én samlet skanning under én vejrtrækning, hvilket medfører en reduceret skanningstid. Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Fibrose

MR-elastografi

Ved MR-elastografi (MRE) kombineres MR-optagelse med lydbølgeimpulser. Dermed dannes et elastogram, der er et visuelt kort over stivheden i leveren. Lavfrekvente lydbølger transmitteres fra en aktiv driver (vibrator) via et ledende rør til en passiv driver placeret over leveren på patientens brystvæg. MR-skanneren registrerer lydbølgens udbredelse i leveren, og et farvekodet elastogram genereres. Elastogrammet analyseres ved at indtegne et område af leverparenkymet uden kar, fissurer, galdeblære eller lignende, og den gennemsnitlige stivhed i leveren beregnes målt i kilopascal (kPa) (Figur 1). Leverfibrose vil øge vævets stivhed. Jo mere stift vævet er, desto hurtigere vil lydbølgen udbredes i det. Hastigheden kan således anvendes som et estimat for graden af leverfibrose. Ved en tærskel på 3,64 kPa kan man med NAFLD differentiere ingen til moderat fibrose (F0-F2) fra signifikant fibrose (F3-F4) med en AUROC 0,92, SE 86% og SP 91%, positiv prædiktiv værdi (PPV) 68% og negativ prædiktiv værdi (NPV) 97% [14]. Studier har vist, at MRE er mere præcis end Fibroscan (Tabel 1) til påvisning af alle grader af fibrose (≥ F1) (AUROC 0,82 vs. 0,67), men undersøgelsen er tidskrævende og dyr, og kun få har teknikken til rådighed [15]. Resultaterne kan påvirkes ved større mængder ascites og stort abdominalomfang – dog i mindre grad end ved ultralydskanning. Metoden er myndighedsgodkendt i USA og er udviklet til MR-skannere fra de førende producenter.

Nonalkoholisk steatohepatitis

T1-, T2- og T2*-vægtede MR-kontraster

MR-diagnostik af NASH er fortsat på eksperimentelt niveau, og der foreligger således ingen myndighedsgodkendelse til anvendelse i klinisk praksis. I en undersøgelse har man sammenholdt T1-, T2- og T2*-vægtede MR-skanningsbilleder med histologiske beskrivelser af levervævsprøver [16]. Undersøgelsen viste, at de T1-vægtede billeder blev påvirket af både graden af fibrose og tilstedeværelse af jern og inflammation i leveren. De T2*-vægtede billeder blev anvendt til fastsættelse af en tærskelværdi for signifikant jernindhold, og de T1-vægtede billeder blev anvendt til fastsættelse af en tærskelværdi for moderat til svær inflammation. En diagnostisk algoritme blev udviklet, og man kunne med SE 90%, SP 71%, PPV 72% og NPV 89% prædiktere patienter med behov for leverbiopsi pga. inflammation eller fibrose. Yderligere valideringsstudier afventes, og metoden kan således ikke anbefales til klinisk praksis endnu.

Cirrose og portal hypertension

NASH med fibrose kan progrediere til cirrose og udvikling af portal hypertension med forøget trykgradient over leveren. Ved kompenseret levercirrose er den cirkulatoriske homøostase nogenlunde intakt, men ved dekompenseret levercirrose udvikles der ofte tegn på organdysfunktion med risiko for komplikationer som hepatisk encefalopati, variceblødning, ascites og hepatorenalt syndrom [17]. Levervenekateterisation (LVK) er guldstandard til vurdering af sværhedsgraden af portal hypertension. LVK er en invasiv procedure, hvor trykgradienten (HVPG) over leveren måles. HVPG er stærkt associeret med prognosen og er et velvalideret surrogateffektmål i kliniske forsøg [18]. Undersøgelsen udføres kun på specialafdelinger, og derfor er alternative og noninvasive metoder efterspurgte.

MR-flowmålinger

MR-flowmåling af blodets hastighed med fasekontrast kan anvendes til belysning af de hæmodynamiske ændringer, der sker ved progression af cirrose. MR-optagelsen foretages ved, at brintkernerne drejes af magnetfeltet proportionalt med deres hastighed. Når blodet bevæger sig langs en magnetisk feltgradient, sker der en ændring i protonernes (kompasnålenes) retning. Fra dette faseskift kan blodstrømmens hastighed og retning i specifikke kar bestemmes [19]. I et nyere studie har man fundet en tæt korrelation mellem HVPG bestemt ved LVK og den MR-skanningsbestemte flowhastighed i a. splenica, a. mesenterica superior, og v. azygos [20]. Endvidere viste studiet en sammenhæng mellem T1-relaksationstiden og HVPG. I andre studier har man fundet en negativ korrelation mellem flowvolumen eller hastigheden i v. portae og HVPG [21, 22].

MR-skanning kan anvendes til vurdering af både sværhedsgrad af cirrose og prognose. Med MR-skanningsflow, organperfusion og T1-relaksationstidsmålinger kan man påvise signifikante forskelle i lever, milt, hjerte og nyrer hos patienter med dekompenseret cirrose og patienter med kompenseret cirrose samt raske forsøgspersoner [23], og det er muligt, at MR-skanning på længere sigt vil kunne anvendes til vurdering af både prognose og farmakologisk behandlingsrespons.

KONKLUSION

MR-skanning til noninvasiv diagnostik og monitorering af NAFLD og levercirrose har vist lovende resultater. Leversteatose og leverfibrose kan allerede diagnosticeres og kvantificeres ved MR-skanning med stor præcision sammenholdt med leverhistologi. Specifikke tærskelværdier til graduering af leversteatose og leverfibrose er fortsat efterspurgte og kræver yderligere studier. Noninvasiv diagnostik af NASH er yderst efterspurgt, og MR-skanning kan potentielt muliggøre dette. Flere af de beskrevne MR-sekvenser er godkendt til klinisk brug, mens andre fortsat er på eksperimentelt niveau og mangler yderligere validering. Udvikling af én MR-skanningsprotokol, der giver mulighed for diagnostik af både steatose, NASH og leverfibrose ved en enkelt skanningssession, er det langsigtede mål, og der forskes i dette både nationalt og internationalt.



Korrespondance: Ditte Marie Kirkegaard-Klitbo.
E-mail: ditte.marie.kirkegaard-klitbo.01@regionh.dk

Antaget: 10. januar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. februar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelser: Hartwig Roman Siebner er klinisk professor med særlig fokus på præcisionsmedicin ved Københavns Universitet. Professoratet er sponsoreret af Lundbeckfonden.

Summary

Ditte Marie Kirkegaard-Klitbo, Karen Vagner Danielsen,
Lars G. Hanson, Lise Lotte Gluud, Hartwig Roman Siebner, Flemming Bendtsen & Thomas Benfield:

Magnetic resonance imaging for the diagnosis of
non-alcoholic fatty liver disease

Ugeskr Læger 2019;181:V11180792

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the leading causes of chronic liver disease with an estimated overall prevalence of 25% in the global adult population. Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of NAFLD. However, the risk of complications and collection of only 1/50,000 of the total liver volume, limits this diagnostic method in an unselected population. Non-invasive diagnostic methods are warranted, and magnetic resonance imaging of the liver for NAFLD has shown promising results.

Referencer

LITTERATUR

  1. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73-84.

  2. Estes C, Razavi H, Loomba R et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology 2018;67:123-33.

  3. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149:389-97.

  4. Ekstedt M, Hagström H, Nasr P et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547-54.

  5. European Association of the Study of the Liver (EASL). Practice guidelines. J Hepatol 2016;64:1388-402.

  6. Non-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD): Diagnostik og behandling. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi, 2017.

  7. Pickhardt PJ, Graffy PM, Reeder SB et al. Quantification of liver fat content without unenhanced MDCT: phantom and clinical correlation with MRI proton density fat fraction. Am J Roentgenol 2018;211:W151-W157.

  8. Siddiqui MA, Vuppalanchi R, van Natta ML et al. Vibration-controlled transient elastography to assess fibrosis and steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:156-63.

  9. Chen J, Yin M, Talwalkar JA at al. Diagnostic performance of MR elastography and vibration-controlled transient elastography in the detection of hepatic fibrosis in patients with severe to morbid obesity. Radiology 2017;283:418-28.

  10. Idilman IS, Keskin O, Celik A et al. A comparison of liver fat content as determined by magnetic resonance imaging-proton density fat fraction and MRS versus liver histology in non-alcoholic fatty liver disease. Acta Radiol 2016:57:271-8

  11. McPherson S, Jonsson JR, Cowin GJ et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopy accurately estimate the severity of steatosis provided the stage of fibrosis is considered. J Hepatol 2009;51:389-97.

  12. Idilman IS, Aniktar H, Idilman R et al. Hepatic steatosis: quantification by proton density fat fraction with MR imaging versus liver biopsy. Radiology 2013;267:767-75.

  13. Dixon WT. Simple proton spectroscopy imaging. Radiology 1984;153:189-94.

  14. Loomba R, Wolfson T, Ang B et al. Magnetic resonance elastography predicts advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a prospective study. Hepatology 2014;60:1920-8.

  15. Park CC, Nguyen P, Hernandez C et al. Magnetic resonance elastography vs transient elastography in detection of fibrosis and noninvasive measurement of steatosis in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2017;152:598-607.

  16. Hoad CL, Palaniyappan N, Kaye P et al. A study of T1 relaxation time as a measure of liver fibrosis and the influence of confounding histological factors. NMR Biomed 2015;28:706-14.

  17. Møller S, Bendtsen F. The pathophysiology of arterial vasodilatation and hyperdynamic circulation in cirrhosis. Liver Int 2018;38:570-80.

  18. Albillos A, Garcia-Tsao G. Classification of cirrhosis: the clinical use of HVPG measurements. Dis Markers 2011;31:121-8.

  19. Siemens AG. Medical Solutions. Techniques and Applications of Magnetic Resonance, 2004.

  20. Palaniyappan N, Cox E, Bradley C et al. Non-invasive assessment of portal hypertension using quantitative magnetic resonance imaging.
    J Hepatol 2016;65:1131-9.

  21. Roldán-Alzate A, Frydrychowicz A, Niespodzany E et al. In vivo validation of 4D flow MRI for assessing the hemodynamics of portal hypertension. Magn Reson Imaging 2012;37:1100-8.

  22. Nanashima A, Shibasaki S, Sakamoto I et al. Clinical evaluation of magnetic resonance imaging flowmetry of portal and hepatic veins in patients following hepatectomy. Liver Int 2006;26:587-94.

  23. Bradley CR, Cox EF, Scott RA et al. Multi-organ assessment of compensated cirrhosis patients using quantitative magnetic resonance imaging. J Hepatol 2018;69:1015-24.