MR-vejledt laserablation til behandling af hjernetumorer og epilepsi

MR-vejledt laser-interstitiel termisk terapi (LITT) er en minimalt invasiv neurokirurgisk teknik, der i den seneste dekade har vundet indpas i behandlingen af dybtliggende og kirurgisk svært tilgængelige forandringer i hjernevæv. I teknikken benyttes et stereotaktisk anlagt laserkateter til opvarmning af det ønskede fokus, vejledt af kontinuerligt opdateret MR-termografi. LITT blev første gang beskrevet i 1983 [1] og blev første gang udført i en hjerne i 1990 [2]. Behandlingen vandt ikke umiddelbart indpas, da der på dette tidspunkt ikke var mulighed for at monitorere temperaturen i hjernen undervejs i behandlingen og derved kontrollere størrelsen af ablationen. Med udviklingen af MR-termografi [3, 4] fik man et pålideligt redskab til i realtid at kunne overvåge temperaturen i hjernen under en ablation. Sammen med et forbedret design af laserkateteret med aktiv køling gav det nu basis for udvikling af et sikkert og pålideligt system til opnåelse af en meget præcis ablation. I 2007 blev det første LITT-system godkendt af Food and Drug Administration, og siden da har behandlingen opnået stigende popularitet i neurokirurgiske centre i USA. I 2018 blev systemet CE-mærket og taget i brug i Europa, og i det seneste år er behandlingen blevet introduceret i Skandinavien. Ligesom i USA er LITT i Europa fortrinsvist blevet anvendt til behandling af primære hjernetumorer, metastaser, strålenekroser samt epileptogene foci hos børn og voksne. I december 2020 blev den første patient behandlet for et recidiv af glioblastom på Rigshospitalet.

Denne artikel er et supplement til en nyligt publiceret artikel omtermoablation af hjernetumorer [5] med uddybning af teknikken og indikationerne samt information om, at behandlingen nu kan tilbydes på Rigshospitalet.

INDIKATIONER

Der foreligger på nuværende tidspunkt en række prospektive og retrospektive studier, hvor man har undersøgt sikkerhed og outcome efter LITT, men der er endnu ingen randomiserede kontrollerede studier.

Neuroonkologi

I neuroonkologien er LITT hovedsageligt blevet benyttet til behandling af dybtliggende, kirurgisk svært tilgængelige og behandlingsrefraktære læsioner i hjernen, herunder gliomer [6], nydiagnosticerede glioblastomer (nGBM), recidiv af glioblastomer (rGBM) [7, 8], recidiv af metastaser og strålenekrose efter stereotaktisk radiokirurgi (SRK) [9].

I nyligt udgivne patientserier [6-8] beskrives LITT som en sikker og effektiv behandling af GBM. I studierne var der inkluderet hhv. 104, 69 og 54 patienter med nGBM og rGBM, og man fandt en komplikationsrate på 12-24%, heraf ca. 6% nytilkomne blivende neurologiske deficit, og en overlevelse på 11,5-13,6 måneder efter behandlingen. I mange tilfælde er LITT den eneste kirurgiske behandling, der kan tilbydes. Når sygdommens alvorlige prognose samt det forhold, at der behandles dybtliggende, svært tilgængelige tumorer, tages i betragtning, må disse resultater anses som favorable sammenlignet med prognosen ved konservativ behandling [7]. I flere retrospektive studier har man beskrevet brugen af LITT ved recidiv efter behandling af hjernemetastaser med SRK, som er standardbehandling ved mindre metastaser [10]. I et nyligt publiceret studie [11] inkluderede man 59 patienter, der havde cerebrale metastaser med recidiv efter SRK og efterfølgende fik LITT. Ved opfølgning 44,6 uger efter var der lokal kontrol hos 83,1% af patienterne. Sammenholdt med dette har gentaget SRK hos en lignende patientgruppe i et studie med 32 patienter medført lokal kontrol hos 79% efter et år [12].

Foruden de nævnte tumorer er LITT blevet introduceret til behandling af en række intrakranielle læsioner, hvor konventionelle behandlingsstrategier ikke har været tilstrækkelige, patienterne ikke tålte åben operation, eller læsionerne var konkluderet inoperable på anden vis [13].

Epilepsikirurgi

Særligt i epilepsikirurgien [14] har LITT vundet indpas som behandlingsmodalitet pga. muligheden for at ablatere et område med en skarp afgrænsning til omgivende strukturer, hvorved kritisk funktion kan bevares [15]. Kort indlæggelse og hurtig tilbagevenden til dagligdagsaktiviteter har stor betydning for patienterne. LITT er indiceret til et bredt spektrum af intrakranielle patologier, primært mesial temporallapsklerose og hypotalamiske hamartomer, men også periventrikulære heterotopier, fokale kortikale dysplasier, kavernøse malformationer, corpus kallosotomier og tumorer.

I et stort retrospektivt multicenter-kohortestudie er der fra 11 centre beskrevet LITT af 234 patienter med mesial temporallapsklerose [16]. Ved opfølgning både et og to år efter LITT var 58% fri for invaliderende anfald. Til sammenligning bliver 60-80% anfaldsfri efter konventionel kirurgi [17]. Der er studier, der tyder på, at patienterne i højere grad bevarer neurokognitive funktioner efter LITT end efter åben kirurgisk behandling [18]. LITT af mesial temporallapsklerose vurderes på nuværende tidspunkt til ikke at være en erstatning for åben kirurgi [19], men kan være et alternativt tilbud til de patienter, der ikke ønsker åben kirurgi, og kan derfor være med til at øge accepten af epilepsikirurgi [14]. I USA er der en klar tendens til, at patienter og forældre til patienter foretrækker LITT frem for åben operation trods en lavere chance for anfaldsfrihed [20].

En undergruppe af epileptiske foci, hvor LITT har ført til særligt gode resultater, er ved behandling af de hypotalamiske hamartomer, som kan medføre gelastiske epileptiske anfald, adfærdsproblemer og udviklingshæmning. Kirurgisk og endoskopisk behandling af hypotalamiske hamartomer har historisk set været besværet af læsionens centrale beliggenhed og nære relation til elokvente strukturer, hvilket medfører en høj risiko for morbiditet. I den største serie af cases til dato inkluderede man 71 patienter, der havde gelastisk epilepsi og blev behandlet med LITT [21]. Ved opfølgning 12 måneder efter behandlingen var 93% af patienterne anfaldsfri. Komplikationsraten var lavere end ved traditionel behandling, og 96% af patienterne kunne udskrives dagen efter behandlingen.

Pædiatrisk neurokirurgi

I den pædiatriske neurokirurgi har LITT særligt vundet indpas i behandlingen af epilepsi. Den nuværende litteratur tyder på, at behandlingseffekt set over for indlæggelsestid og komplikationer kan være fordelagtig til udvalgte patienter [15, 21]. De første erfaringer med LITT i den pædiatriske neuroonkologi er lovende, men forholdet mellem sikkerhed og det kliniske behandlingsresultat er fortsat ikke undersøgt over for traditionelle behandlinger [22]. I et af de største studier [23] med pædiatriske patienter med hjernetumorer inkluderede man en heterogen kohorte med 11 patienter med forskellig tumorpatologi. Tumorerne var alle dybt beliggende, recidiverende eller svære at identificere intraoperativt. Det rapporteredes, at alle patienterne havde reduktion i tumorvolumen efter seks måneder, og man konkluderede, at LITT var en sikker og effektiv behandling af hjernetumorer hos udvalgte pædiatriske patienter, men at klinisk kontrollerede forsøg var nødvendige for nærmere at klarlægge LITT’s rolle i pædiatrisk neuroonkologi. Det forventes, at især den minimalt invasive tilgang fremtidigt vil tiltale forældre til børn med mindre, langsomtvoksende og dybtliggende tumorer.

LASER-INTERSTITIEL TERMISK TERAPIS ROLLE I FORHOLD TIL ANDRE STEREOTAKTISKE INDGREB

LITT er en tilføjelse til en række innovative stereotaktiske procedurer som radiofrekvensablation (RFA), MR-vejledt fokuseret UL-skanning (MRgFUS) og SRK [24] (Tabel 1). RFA er en teknik, hvor man ligesom ved LITT benytter varmeudvikling til destruering af hjernevæv (Figur 1). I modsætning til RFA har man ved LITT mulighed for at monitorere progressionen af ablationen i realtid samt opnå højere præcision på læsionens størrelse og form. MRgFUS er en ny teknik [25], der overvejes etableret i Danmark som udviklingsfunktion med baggrund i en arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen til behandling af patienter med essentiel tremor. Ved behandlingen benytter man sig af fokuseret ultralyd til opvarmning af strukturer i hjernen, og den udføres vejledt af MR-termografi med patienten vågen. Det er derfor muligt at vurdere behandlingseffekten undervejs i proceduren (Figur 2). Som følge af kraniets anatomi er det kun muligt at behandle centralt beliggende strukturer, og teknikken egner sig for nuværende ikke til destruktion af større læsioner. SRK er en etableret noninvasiv behandling af hjernemetastaser og andre intrakranielle læsioner, men den er ikke uden bivirkninger i form af strålefølger. I tilfælde af lokalrecidiv efter SRK kan LITT være velegnet som andenbehandling [9, 26].

DISKUSSION

Brugbarheden og sikkerheden ved LITT er fastslået i talrige publicerede studier [8-10, 16, 19, 27], og behandlingen er derfor oplagt til de tilfælde, hvor konventionel kirurgi ikke er mulig eller er behæftet med store risici. Det er desuden muligt, at LITT kan erstatte nogle af de etablerede behandlinger, men randomiserede kontrollerede studier er nødvendige for at klarlægge dette til fulde.

LITT er en minimalt invasiv behandling, der kan anvendes gentagne gange med efterfølgende korte hospitalsindlæggelser, og det er muligt at påbegynde adjuverende terapi tidligere end ved åben kirurgi. I nogle tilfælde er LITT den eneste behandling, som patienten kan tilbydes, hvis læsionen ikke egner sig til åben kirurgi, eller strålebehandling ikke er mulig. Der er generelt beskrevet få komplikationer i forbindelse med behandlingen, dog betinget af læsionernes type, beliggenhed og størrelse samt patienternes præoperative neurologiske status. I en caseserie beskrives arbejdsgangen og sikkerheden ved at udføre ablationen med patienten vågen [28]. Dette giver mulighed for at monitorere patientens neurologiske status under ablationen og dermed minimere antallet af neurologiske komplikationer.

Som følge af varmeudbredelse i vævet er der en begrænsning på størrelsen af læsioner, der kan ablateres, for nuværende ca. 18 mm i diameter, mens længden af ablationen ikke har denne begrænsning, da kateteret kan trækkes tilbage under behandlingen. I fremtiden må man undersøge muligheden for at benytte LITT som et supplement til kraniotomi til behandling af dybtliggende tumorer, der er beliggende nær elokvente områder og er for store til at behandles med LITT alene. Selve behandlingen er udstyrstung, og den optager et stort team af særligt trænede medarbejdere i mange timer. Vi forventer at kunne behandle gennemsnitligt 30 patienter årligt på Rigshospitalet. Afdækning af de rette indikationer til den onkologiske behandling er vigtig, men endnu uafklaret. I den forbindelse er der via Danish Comprehensive Cancer Center Brain Tumor Center bevilliget midler til et kommende ph.d.-studie med henblik på at skabe et landsdækkende tilbud. Dette vil sikre høj initial tilgang af patienter, indtil den rette indikationsstilling er opnået. Afhængigt af erfaringer herfra kan en senere decentralisering være målet.

Teknologiske fremskridt såsom et laserkateter med større varmeudbredelse i det omkringliggende væv, forbedret termografi og udvikling af prædiktive kunstig intelligens-algoritmer vil i fremtiden gøre LITT til et endnu mere attraktivt værktøj. Et spændende perspektiv i LITT er, at der muligvis er en øget permeabilitet af blod-hjerne-barrieren i op til seks uger efter laserablationen [29] og derfor sandsynligvis et vindue, hvor det er muligt at øge leveringen af kemo- og immunterapi. Den kliniske effekt af dette undersøges i tre igangværende forsøg i USA, hvor kombinationen af kemo- og immunterapi og LITT undersøges.

Forskning er nødvendig for til fulde at klarlægge LITT’s rolle i forhold til andre behandlinger i Danmark. Vi forventer dog i lighed med udviklingen i USA at brugen af LITT vil være stigende i Danmark og tiltagende efterspurgt af patienterne som et minimalt invasivt alternativ til åben kirurgi.

KORRESPONDANCE Silas Haahr Nielsen. E-mail: silasnielsen@hotmail.com
Antaget 27. april 2021
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK 21. juni 2021
INTERESSEKONFLIKTER Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
ARTIKELREFERENCE Ugeskr Læger 2021;183:V02210128