Mulig analgetisk effekt ved postoperativ behandling med nikotinsubstitution

Postoperativ smertebehandling er en vedvarende udfordring, der har indflydelse på patienttilfredshed, komorbiditet og indlæggelsestid. Forskningsresultater tyder på, at inadækvat analgetisk behandling kan medføre kroniske smerter [1, 2]. På trods af de senere års øgede opmærksomhed tyder undersøgelser på, at postoperative smerter stadig underbehandles [3]. De mest effektive analgetika er opioiderne, men brugen heraf er ofte begrænset af bivirkninger, hvoraf respirationsdepression er den alvorligste, mens postoperativ kvalme og opkastninger (postoperative nausea and vomiting (PONV)) er hyppigt forekommende [1]. I de senere år har opmærksomheden rettet sig mod multimodalanalgesi og identifikation af adjuverende farmaka, der i sig selv har smertemodulerende effekt eller øger effekten af opioiderne uden at øge frekvensen af bivirkningerne [1, 2]. Et af disse farmaka er nikotin.

FORMÅL OG METODE

Formålet med denne artikel er at beskrive evidensen for, at nikotin har en smertestillende effekt, når det anvendes i forbindelse med kirurgiske indgreb. Der blev foretaget søgning i PubMed/MEDLINE og Embase med søgeordene: nicotine, pain og analgesia kombineret med postoperative og management . Kun artikler på engelsk og studier med mennesker blev taget i betragtning. Sidste søgning blev gennemført den 22. juli 2011.

RESULTATER

Der blev fundet syv relevante artikler, der var publiceret fra 2004 til 2011 og indeholdt originaldata, med det primære formål at fastlægge effekten af nikotin på postoperative smerter. Alle studier var randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede (Tabel 1 ).

Flood & Daniel [4] undersøgte, om en enkeltdosis på 3 mg nikotin (nasalspray) givet ved indgrebets afslutning havde en smertestillende effekt efter hysterektomi/myomektomi. I nikotingruppen blev der påvist signifikant reduceret smertescore i såvel den første postoperative time som det første postoperative døgn. Opioidforbruget var desuden signifikant reduceret, men kun i den første postoperative time. Forekomst af PONV blev ikke registreret.

Habib et al [5] anvendte 7 mg nikotin i plasterform, der blev seponeret efter 24 timer. Det samlede opioidforbrug 24 timer postoperativt blev reduceret, men der var ingen effekt på smertescoren. I dette studie har man som de eneste målt koncentrationen af nikotin i plasma, og man fandt en signifikant negativ korrelation med opioidforbruget, hvilket tyder på en ægte effekt af nikotin. Nikotin inducerede flere tilfælde af kvalme og højere kvalmescore end placebo, men forskellen var ikke signifikant. Der blev fundet signifikant positiv korrelation mellem kvalmescore og P-nikotin.

Hong et al [6] anvendte nikotinplaster i fire forskellige styrker (hhv. 0, 5, 10 og 15 mg), der blev seponeret efter 16 timer. Patienterne undergik forskellige typer kirurgiske indgreb (gynækologiske, abdominale og ortopædiske). Man fandt signifikant forskel i smertescore både efter første time og løbende over fem dage postoperativt - altså en fortsat effekt lang tid efter seponering af plasteret. Maksimal effekt var der ved en dosis på 5 mg. I første postoperative time var der endvidere en tendens til et lavere opioidforbrug. Der var ingen forskel på forekomst af PONV i 0 mg- og 5 mg-grupperne. Selvom der var flere tilfælde af PONV i 10 mg- og 15 mg-grupperne, var dette ikke statistisk signifikant.

Turan et al [7] fandt ingen smertestillende effekt i deres studie. Alle patienterne fik foretaget abdominal hysterektomi. Interventionen var et nikotinplaster 21 mg/24 timer udskiftet på anden og tredje postoperative dag og dermed en samlet eksponeringstid på 72 timer. Der var ingen målbar effekt på smertescore eller det samlede opioidforbrug. Antallet af patienter med PONV var størst i nikotingruppen, men ikke signifikant.

Olson et al [8] tog udgangspunkt i studiet af Hong et al [6] og anvendte et identisk studiedesign (inkl. forskellige typer kirurgiske indgreb) for at teste hypotesen: at rygere pga. kronisk eksponering for nikotin ikke ville opleve en smertestillende effekt.

I deres studie var alle forsøgspersonerne rygere. Der kunne ikke påvises smertestillende effekt af nikotinplastre, hverken på smertescore eller opioidforbrug. Faktisk fandt man en mindre, men signifikant øget smertescore i den første time postoperativt i nikotingruppen.

Der var ingen forskel i forekomsten af PONV mellem grupperne. Resultaterne bør tolkes med et vist forbehold, da man ikke opnåede at inkludere det i forhold til styrkeberegningen planlagte antal patienter i studiet.

Yagoubian et al [9] undersøgte effekten af 3 mg nikotin givet som nasalspray præoperativt ved ekstraktion af visdomstænder i lokalanæstesi. Der blev fundet reduceret smertescore i nikotingruppen de første fem dage postoperativt med størst forskel den første postoperative dag. Der fandtes ingen forskel i det postoperative forbrug af analgetika eller forekomsten af kvalme.

Jankowski et al [10] gav 3 mg nikotin som nasalspray postoperativt i forbindelse med gynækologisk kirurgi (blandet vaginal, abdominal og laparoskopisk adgang). Der var ingen forskel i forbruget af opioid på opvågningsafdelingen - hverken samlet eller fordelt i kategorierne indlagt/ambulant, men de indlagte patienters opioidforbrug i de første 24 timer var signifikant reduceret i nikotingruppen. De ambulante patienter i nikotingruppen rapporterede om et signifikant lavere forbrug af det nonsteroide antiinflammatoriske middel ketorolac. I forhold til placebo forårsagede nikotinbehandling signifikant højere incidens af PONV, kvalmescore og brug af antiemetika i opvågningsafsnittet. De indlagte patienter, der havde fået nikotinbehandling, havde endvidere større incidens af PONV efter 24 timer end patienterne i placebogruppen.

DISKUSSION

I seks ud af de syv studier blev der påvist effekt af nikotin i form af enten reduceret postoperativ smertescore eller reduceret postoperativt opioidforbrug. Selvom hypoteser og primære effektmål er næsten enslydende, og samtlige studier er randomiserede og dobbeltblindede, er der imidlertid også flere metodologiske forskelle; ud over forskelle i rygerstatus, køn, kirurgisk procedure og anæstesitype varierer såvel administrationsform, dosis og eksponeringstiden for nikotin (Tabel 2 ).

Eksponering for nikotin gennem tobaksrygning

Rygning øger smertetolerancen og smertetærskelen [11, 12]. Generelt har man tilskrevet nikotin den antinociceptive effekt, og rygning kunne således udgøre en konfounder, når nikotin anvendes som lægemiddel [12]. Længerevarende eksponering af nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR's) for nikotin (i doser svarende til daglig rygning eller brug af nikotinsubstitutionsprodukter) medfører såvel en opregulering af receptorantal som en desensibilisering af nAChR's, som derved bliver refraktære over for aktivering [13, 14]. Disse fund var udgangspunktet for Olson et al's [8] hypotese om, at rygere ikke ville have analgetisk effekt af nikotin, hvilket blev bekræftet af deres resultater. Turan et al's studier [7] er de eneste af de her omtalte, hvor man har inkluderet både rygere og ikkerygere i samme forsøg. De udførte en subgruppeanalyse af effekten af nikotin for rygere vs. ikkerygere og fandt ingen forskel. Disse undergrupper blev dog meget små, hvilket svækker den statistiske analyse.

Køn

I tre af de syv studier inkluderede man både mænd og kvinder, men i ingen af disse studier har man undersøgt, om køn spiller en rolle for effekten af nikotin. Der er en overvægt af studier, hvor man beskriver en bedre antinociceptiv effekt hos hankøn end hos hunkøn. Damaj [15] testede nikotins effekt hos mus og fandt signifikant kønsforskel i antinociceptive og anxiolytiske test. Bedst effekt påvistes hos hankøn. I samme studie fandt man, at feminine kønshormoner udøvede en funktionel blokade på nikotinreceptorer.

Interaktion med anæstestika

Patienterne i seks ud af syv studier fik inhalationsanæstesi (Yagoubian et al [9] brugte lokalanæstesi). Idet den antinociceptive effekt af såvel nikotin som inhalationsanæstetika synes at medieres via frigivelse af noradrenalin, er det muligt, at nikotin og inhalationsanæstetika kan interagere [13]. Rowley & Flood [16] påviste i et dyreforsøg, at nikotin faciliterer frigivelsen af noradrenalin i medulla spinalis, og at isofluran reducerer denne frigivelse. De fremsatte derfor hypotesen, at isofluran kan medføre øget smertesensitivitet. Cheng et al [17] påviste, at patienter, der havde været bedøvet med isofluran, rapporterede om flere smerter end patienter, der havde været bedøvet med propofol. Uanset anæstesitype havde nikotin dog ingen effekt, hvilket modsiger Rowley & Floods hypotese.

Dosis og eksponeringstid

Der er stor forskel på dosis og eksponeringstid af den nikotin, der er anvendt (Tabel 2). I tre af studierne har man direkte forsøgt at undersøge en eventuel dosis-respons-sammenhæng. I studierne af hhv. Hong et al [6] (ikkerygere) og Olson et al [8] (rygere) brugte man nikotin i plaster (hhv. 0, 5, 10 og 15 mg), der blev seponeret efter 16 timer. Hong et al [6] fandt maksimal effekt ved en dosis på 5 mg og fortsat smertereducerende effekt efter fem dage. Olson et al [8] fandt ingen effekt af nikotin uanset dosis. Habib et al [5] brugte plastre med 7 mg nikotin, der blev seponeret efter 24 timer. Måling af plasmakoncentrationer af nikotin afslørede en signifikant negativ korrelation mellem nikotinkoncentrationen efter 24 timer og morfinforbruget. Samtidig fandt man en signifikant positiv korrelation mellem nikotindosis og kvalmescore. Disse fund tyder således på, at nikotin har en ægte effekt på smerter, men desværre også giver kvalme.

Turan et al [7] gav den største dosis nikotin, men fandt ingen analgetisk effekt af denne. Benowitz [18] skriver, at man i dyreforsøg har fundet effekt af nikotin på visse receptorer ved subnanomolære koncentrationer, hvilket kunne forklare den langvarige effekt af en enkelt nasal applikation på kun 3 mg nikotin. Den manglende effekt i visse studier kunne forklares med desensibilisering af receptorerne som følge af en høj dosis nikotin [18].

Nikotin og postoperative kvalme og opkastninger

PONV er oftest selvlimiterende og forårsager sjældent alvorlige komplikationer, men er forbundet med stort fysisk og psykisk ubehag for patienterne [19]. PONV er anvendt som sekundært effektmål i de fleste af de ovennævnte studier, og der synes at være en tendens til højere forekomst af PONV ved anvendelse af nikotin.

Rygning er kendt for at kunne reducere forekomsten af PONV [20], men synes samtidig at have en negativ indflydelse på nikotins analgetiske effekt, jf. ovenstående afsnit. Således fandt Olson et al [8] ingen analgetisk effekt af nikotin hos rygere, men heller ikke øget forekomst af kvalme. Her skal dog tilføjes, at der blev givet ondansetron til alle patienterne. I Turan et al's subanalyse af rygere vs. ikkerygere fandt man hverken forskel på smerter eller forekomst af PONV [7]. Opdelingen af patienterne i små undergrupper gør det svært at opnå signifikante forskelle.

Om den tilsyneladende højere forekomst af PONV kan tilskrives nikotin, kan ikke konkluderes, idet de fleste af patienterne havde en eller flere selvstændige risikofaktorer for udvikling af PONV alene i kraft af studiedesignet: kvindeligt køn, ikkerygerstatus, kirurgitype og anvendelse af inhalationsanæstesi [19]. Desuden har man i to ud af syv studier anvendt profylaktisk behandling mod PONV i form af ondansetron.

KONKLUSION

Forskning om nikotins effekt på postoperative smerter er begrænset. I denne artikel er der præsenteret syv studier, hvoraf man i de seks har påvist effekt af nikotin på enten smertescore eller opioidforbrug. Der er imidlertid for de flestes vedkommende tale om mindre studier, og forskning i nikotin i andre sammenhænge tyder på, at parametre som rygestatus, køn, anæstesimetode og dosering kan have indflydelse på resultaterne. Der er lovende effekt af nikotin som analgetisk adjuvans, forudsat at det anvendes i lav dosering (mindre end 5 mg), med kort eksponeringstid (som enkeltdosisnasalspray eller plaster, der seponeres efter maksimalt 16 timer), og patienten er ikkeryger. Resultaterne af flere studier peger imod en højere forekomst af PONV, når der anvendes nikotin, men om dette skyldes nikotin alene, er usikkert. Der er derfor behov for flere og større studier på området, hvor man tager flere konfoundere og forekomsten af PONV i betragtning. Ud fra vores nuværende viden kan rutinemæssig anvendelse af nikotin mod postoperative smerter ikke anbefales.

Sanne Vibe Nielsen, Anæstesiologisk Afdeling, Sydvestjysk Sygehus Esbjerg, Finsensgade 35, 6700 Esbjerg. E-mail: sannevibenielsen@hotmail.com

ANTAGET: 13. marts 2012

FØRST PÅ NETTET: 16. april 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk