Mulig forbedret behandling af kolorektal cancer med sentinel lymph node-diagnostik

I Danmark diagnosticeres der omkring 4.000 nye tilfælde af kolorektal cancer hvert år [1]. I den vestlige verden er det en af de hyppigste cancerrelaterede dødsårsager [2]. Det har stor prognostisk betydning, om canceren er avanceret, eller om der er mulighed for makroradikal kirurgisk intervention. På diagnosetidspunktet har ca. 25% af patienterne synkrone metastaser i lever eller lunger, og yderligere ca. 25% har spredning til lymfeknuder [1]. Systemisk behandling med kemoterapi har bedret prognosen for patienter med dissemineret kolorektal cancer og har resulteret i en median overlevelsestid på ca. 20 måneder. En betydelig del, op til 40%, af de patienter, der gennemgår intenderet kurativ kirurgi, får efterfølgende recidiv med lokal- og/eller fjernmetastaser [3]. Størstedelen af recidiverne, ca. 80%, sker inden for de første tre år. En vigtig prognostisk faktor efter makroradikal kirurgi er histologisk påvisning af maligne celler i lymfeknuderne. Tilstedeværelsen af lymfeknudemetastaser har sammen med en række andre faktorer betydning for, om patienterne tilbydes adjuverende kemoterapi. På denne baggrund har der i de senere år været stor fokus på de kirurgiske resektionsplaner, antallet af lymfeknuder i resektaterne samt detektion af samtlige, og i særlig grad de maligne, lymfeknuder i resektaterne. Traditionelt set følger resektionslinjerne de vaskulære forhold i colon og det tilhørende krøs. På nogle centre, også i Danmark [4], har man valgt at udføre ekstensive resektioner, hvilket menes at øge radikaliteten, men på bekostning af øget risiko for peri- og postoperative komplikationer [1]. Ved hjælp af sentinel lymph node mapping, hvorved der forstås en kortlægning af de lymfeknuder, der primært drænerer de tumorbærende områder, kan man muligvis målrette resektionslinjerne efter, hvor der med størst sandsynlig-
hed findes lymfeknudemetastaser. Herved kan man forhåbentlig undgå unødigt ekstensive resektioner hos nogle patienter. Resultaterne af præliminære studier tyder på, at en del patienter med kolorektal cancer fejlklassificeres (primært mht. N-status i T(umor)-N(odus)-M(etastase)-klassifikationen), da man ikke erkender lymfeknudemetastaser, hvilket kan resultere i, at patienterne ikke får adjuverende behandling. Dette kan skyldes, at patologen ikke detekterer de maligne lymfeknuder i resektatet, eller at de maligne lymfeknuder ikke er med i resektatet. Ved konventionel patologisk undersøgelse af ikkesuspekte lymfeknuder begrænser man sig, formentlig af kapacitetsmæssige årsager [5], til mikroskopi af 1-3 snit af lymfeknuderne. Herved kan mikrometastaser overses [6-9]. Ved hjælp af sentinel lymph node-diagnostik kan man muligvis øge den diagnostiske sikkerhed, da de primært drænerende lymfeknuder ved denne metode er lettere at identificere i resektatet, og da patologen kan fokusere på grundig undersøgelse af disse.

SENTINEL LYMPH NODE-TEKNIK

Hypotesen bag sentinel nodes blev første gang beskrevet i behandlingen af peniscancer i 1977 [10]. Teorien bygger på, at solide tumorer regionalt har
en ordnet, tilnærmelsesvis lineær lymfedrænage.
Man definerer sentinel node som den eller de lymfeknuder, der først modtager lymfe fra tumoren. Ved indførelse af sentinel node-teknikken i mammakirurgien har man reduceret armmorbiditeten betragteligt, idet man har reduceret risikoen for unødvendig lymfeknudeeksairese af aksillen. Teknikken har ligeledes fundet sin berettigelse i behandlingen af malignt melanom. Da det kun er en mindre del (ca. 20%) af de maligne melanomer (af intermediær tykkelse, 1-4 mm), der har lymfeknudemetastaser, og da man tidligere ikke har kunnet forudsige de primært drænerende lymfeknuder fra melanomer på truncus, har man ved indførelse af sentinel node-
teknikken kunnet gå fra at kontrollere dem til målrettet diagnostik og behandling [11]. Sentinel node-
teknikken har endnu ikke fundet sin plads i kolorektal cancer-kirurgien. Årsagerne til dette er formentlig, at tendensen i de seneste år har gået mod ekstensive resektioner, hvor antallet af resecerede lymfeknuder har været et operativt kvalitetsmål [4]. Det har således ikke haft nogen operativ konsekvens, at sentinel lymph nodes blev identificeret.

INTERNATIONALE ERFARINGER

Der foreligger en metaanalyse, der er fra 2011 og baseret på 52 studier, der bestod af 3.767 sentinel lymph node-procedurer, heraf 2.961 hos patienter med coloncancer og de resterende 806 hos patienter med rektal cancer [12]. Man fandt en overordnet detektionsrate af sentinel lymph nodes på 94% (95% konfidens-interval (KI): 0,92-0,95), uden at der var signifikant forskel på, hvilken tracer man brugte (blæk, radioaktiv, kombination af blæk og radioaktiv, indocyaningrøn eller metylenblå). Sensitiviteten af sentinel node-proceduren blev beregnet til 76% (95% KI: 0,72-0,80). Det mediane antal sentinel lymph nodes var 2,7 (spændvidde: 1,3-5,9). Overordnet medførte sentinel lymph node-teknikken, at 15% af patienterne blev opgraderet til et højere stadie pga. påvisning af lymfeknudemetastaser [12].

Den klassiske sentinel node mapping foretages med blåt farvestof (patentblå), radioaktiv tracer eller evt. en kombination af disse to. Der er med brug af disse teknikker gennemført flere feasibility-studier hos patienter med coloncancer. I de fleste studier har fokus været på at hjælpe patologen med i resektatet at identificere de lymfeknuder, der med størst sandsynlighed var maligne, og uden at det har været hensigten at ændre den operative strategi. Derfor findes der også studier, hvor man har injiceret blåt farvestof tumornært i resektatet ex vivo [13]. Begrænsninger på det blå farvestof er, at det kan være meget svært at se især dybereliggende lymfeknuder i et voluminøst colonkrøs. Brugen af radioaktiv tracer har også sine begrænsninger. Her er problemerne mere, at det kan være vanskeligt at se lymfeknuder, der ligger i relation til tumoren/injektionsstedet, da der opstår interferens med den injicerede tracer. Kombinationen af blåt farvestof og radioaktivtracer bruges mange steder som standard i mammakirurgien og har også løst nogle af begrænsningerne i forbindelse med sentinel node mapping i colon. Teknikken kan bruges både til åben og laparoskopisk teknik [14]. Vi forventer ikke, at forskellene mellem de forskellige tracere bliver
afgørende for, om sentinel lymph node-teknikken får en plads i kolorektalkirurgien. Groft sagt er de forskellige tracere blot forskellige farvestoffer, der er bundet på forskellige molekylestørrelser, og derfor har forskellige filtreringshastigheder i lymfeknuderne.

Med udviklingen af nærinfrarødkameraer og
-optik er det blevet muligt at udnytte fluorescens i detektionen af lymfeknuder [15]. Fluorescensstoffet kan injiceres på samme måde som de øvrige tracere, altså enten via intraabdominal adgang med en laparoskopisk injektionskanyle eller via intraluminal adgang med et endoskop. Fluorescenset visualiseres med nærinfrarødt lys, der pga. en bølgelængde på 700-900 nm penetrerer dybere i vævet end synligt lys. Fluorescens opstår, når det injicerede fluorescensstof belyses af lys ved én frekvens og genudsender energien som lys ved en anden, lavere og synlig frekvens. Det oftest benyttede fluorescensmiddel er indocyaningrøn, der er godkendt til klinisk brug. De første studier med sentinel node mapping ved hjælp af fluorescensteknikken kom i 2006 [16] og viste, at det var betydeligt lettere at identificere sentinel lymph nodes i colonkrøset med fluorescensteknikken end med de traditionelle tracere og konventionel laparoskopi (Figur 1). Med fluorescensteknikken har man kunnet visualisere lymfeknuder i 1,5 cm dybde [17-19]. Med udviklingen af da Vinci-robotten til den laparoskopiske kirurgi og den visuelle forbedring, som dette har medført, samt inkorporering af fluorescenskameraer i robotten, er muligheden for præcis sentinel node mapping i kolorektal cancer yderligere optimeret [18].

I de fleste studier om brug af sentinel lymph node-teknik ved coloncancer har man fokuseret på at identificere lymfeknuder i resektatet, så især de første drænerende lymfeknuder ville blive fundet af patologen og undersøgt ekstra grundigt. Der er dog kommet et par arbejder, hvor man har fokuseret på lokalisationen af sentinel lymph node i resektatet. I et af disse studier inkluderede man 192 patienter med coloncancer [20]. Samtlige patienter fik peroperativt
foretaget in vivo-sentinel lymph node mapping med isosulfan eller methylenblåt injiceret subserøst i cirkumferencen af tumoren. Hos 22% af patienterne fandt man sentinel nodes beliggende uden for de kirurgiske standardresektionslinjer, hvorfor man udvidede resektionerne. Man fandt f.eks. ved højresidige colontumorer, at der var lymfeknuder omkring venstre fleksur (Figur 1), hvorfor man i stedet for en højresidig hemikolektomi lavede en udvidet højresidig hemikolektomi. Hos 10% af patienterne fandt man, at der var makrometastaser i lymfeknuderne uden for standardresektionsområderne, og hos to patienter fandt man, at de eneste lymfeknuder, der var patologiske, var de sentinel nodes, der lå uden for standardresektionerne [20]. I et andet studie med 69 patienter, der havde fået injiceret patentblåt subserøst medførte sentinel lymph node mapping, at man »opgraderede« 18%. Her fandt man primært drænerende lymfeknuder uden for standardresektionslinjerne hos tre ud af 69 patienter [21]. Hos to af patienterne fandt man sentinel node ved venstre fleksur hos patienter med tumor i colon ascendens, og hos den sidste patient, der havde en tumor i rectosigmoideum, fandt man paraaortale sentinel nodes [21].

PERSPEKTIVER

Sentinel lymph node mapping kan overvejes som en metode til at foretage bedre stadieinddeling af patienter med kolorektal cancer. Der bør arbejdes med metoder til at øge detektionsraten ved sentinel lymph node-diagnostik og nærmere at afklare patientrelaterede faktorer, der kan påvirke denne diagnostik. Det mest optimale fluorescensmiddel er formentlig endnu ikke udviklet, og der arbejdes fortsat på dette. De aktuelle udfordringer ved brug af fluorescens i sentinel lymph node mapping er injektionen af fluorescenset. Spilder man fluorescens intraabdominalt under injektionen kan det pga. det kraftige fluorescerende lys være nærmest umuligt at visualisere lymfeknuderne med denne teknik. Derfor arbejder man i øjeblikket på injektionsteknikken og afprøver bl.a. endoskopisk injektion enten præ- eller peroperativt [17]. Der er dog også problematiske forhold ved den endoskopiske applikation, overvejende i form af præoperativ udrensning og luft i colon under operationen. Der er på nuværende tidspunkt ingen evidens, der støtter anvendelsen af sentinel node-diagnostik eller sentinel node mapping intraoperativt som standard som det ses ved malignt melanom og mammacancer. Et væsentligt spørgsmål vedrørende udviklingen inden for specielt colonkirurgien er, om man skal foretage ekstensive resektioner hos alle med coloncancer, og om det kan forsvares i forhold til den øgede risiko for postoperativ morbiditet. Indførelse af sentinel node-diagnostik og/eller sentinel node mapping kan være et afgørende skridt med henblik på at få afklaret dette spørgsmål. Med den nationale indførelse af screeningsprogrammer for coloncancer i 2014 må man forvente, at flere patienter bliver diagnosticeret med tidligere cancerstadier, hvor sentinel node mapping på længere sigt kan have sin berettigelse. Det mangler dog stadig at blive afklaret, om den kirurgiske behandling kan skræddersyes til den intraoperative lymfeknudediagnostik, og om dette vil have en betydning for den cancerrelaterede mortalitet og morbiditet.

Korrespondance: Stefan K. Burgdorf, Gastroenheden, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: stefan@stefanburgdorf.dk

Antaget: 7. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. februar 2014

Interessekonflikter: