Mulig sammenhæng mellem marginal parodontitis og iskæmisk hjertesygdom

I de seneste par årtier er der i Danmark observeret et stort fald i mortaliteten pga. iskæmisk hjertesygdom (IHS), men IHS er forsat blandt de hyppigste dødsårsager, og prævalensen er stigende i den øvrige vestlige verden. Det er velkendt, at aktiv infektion kan være associeret med akutte manifestationer af aterosklerose, f.eks. akut myokardieinfarkt (AMI), ligesom forhøjet koncentration af infektionsmarkører i blodet, f.eks. C-reaktivt protein (CRP), er prædiktor for IHS [1, 2]. Da IHS ikke alene kan forklares ud fra de klassiske risikofaktorer (køn, alder, rygning, arvelig disposition, hyperkolesterolæmi, hypertension, diabetes mellitus mv.), har man længe diskuteret, om der er kausal sammenhæng mellem IHS og infektion, i særdeleshed marginal parodontitis (MP), også kendt som paradentose eller parodontose [3-5]. Mange patogener kan have betydning for udvikling af aterosklerotisk sygdom, f.eks. Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori og cytomegalovirus samt bakterier, der er relaterede til MP [3-6]. På baggrund af denne infektionshypotese er der udført store randomiserede forsøg med antibiotika til patienter med etableret IHS, men disse forsøg viste ikke beskyttende effekt og pegede tilmed på en mulig risiko [7]. Sammenhængen mellem infektion og aterosklerose har tidligere været omtalt i Ugeskrift for Læger, bl.a. med fokus på Chlamydia pneumomiae [8]. Siden er der imidlertid kommet flere væsentlige resultater, som støtter en association mellem MP og IHS, og vi har derfor fundet det relevant at give en status over den nuværende viden på området.

MARGINAL PARODONTITIS

MP er en bakterielt udløst inflammatorisk sygdom, der er lokaliseret til tændernes støttevæv, dvs. gingiva, parodontalligament og knogle, som ofte også medfører et systemisk inflammatorisk respons, f.eks. med forhøjet CRP [2, 6, 9]. En lang række bakterier kan bidrage til MP, herunder fakultativt anaerobe gramnegative bakterier som Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans og Prevotella intermedia. Bakterierne organiserer sig i biofilm, som breder sig ned i den gingivale sulcus mellem tænderne og den omgivende slimhinde, ledsaget af en kompleks inflammatorisk proces, som i undertiden medfører destruktion af gingivalt bindevæv, parodontalligament og knogle med udvikling af fordybede tandkødslommer (pocher) og tandfæstetab (Figur 1). Den ekstracellulære matrix, som omslutter bakterierne i biofilm, beskytter dem imod både værtens immunforsvar og behandling med antibiotika. Sygdommen graderes traditionelt ud fra f.eks. pochedybde, blødning fra pocher ved sondering med spatel, tandfæstetab og radiologisk bestemt alveolært knogletab [3, 6]. Op mod 50% af danskerne over 50 år lider af MP, og risikofaktorerne er bl.a. dårlig mundhygiejne, rygning og diabetes, mens forebyggelse og behandling er koncentreret om rygestop, forbedret mundhygiejne, tandrensning (depuration) og regulære parodontalkirurgiske indgreb med frilæggelse af tandrødderne mhp. sufficient rensning, evt. suppleret med antibiotika [2, 6, 9].

ATEROSKLEROSE

Aterosklerose er en kronisk inflammatorisk karsygdom, hvor der i arterievæggen akkumuleres makrofager, som optager modificerede kolesterolpartikler og bidrager til et broget inflammatorisk respons, bl.a. via stimulering af toll-lignende receptorer [1, 10], der er centrale receptorer i det innate immunsystem og genkender fylogenetisk bevarede molekylære mønstre på bakterier [10]. Det adaptive immunsystem, i form af T-cellemedierede mekanismer, spiller også en rolle, og den tidligst målbare funktionelle abnormitet ved aterosklerose er endoteldysfunktion, som bl.a. er karakteriseret ved øget ekspression af adhæsionsmolekyler (der faciliterer leukocytters migration ind i karvæggen) og nedsat dannelse af bioaktivt nitrogenoxid, der normalt medvirker til at opretholde en vasodilatatorisk tonus og et nontrombogent, antiinflammatorisk miljø i karvæggen. De aktiverede inflam-
matoriske mekanismer bidrager til subintimal rekruttering og proliferation af vaskulære glatmuskelceller, ligesom ekstracellulær vævsremodellering præger udviklingen fra fedtstriber til modne aterosklerotiske læsioner. Ustabilitet af disse læsioner med ruptur af den fibrøse kapsel, lokal trombedannelse samt ledsagende øget lokal og systemisk inflammation danner baggrunden for de kliniske manifestationer af aterosklerose, f.eks. AMI [1].

OBSERVATIONELLE KLINISKE UNDERSØGELSER

Der er gennem de seneste 25 år fremkommet talrige observationelle resultater, som peger på en signifikant association mellem MP og IHS (specielt AMI), der synes at være uafhængig af fælles risikofaktorer, herunder rygning [3, 6, 11, 12]. I en dansk tværsnitsundersøgelse fandt man en oddsratio på 6,6 for samtidig forekomst af IHS hos patienter, der var under 60 år og havde svær MP [13]. I den seneste metaanalyse fandt man en relativ risikoforøgelse for IHS på 1,34 hos patienter med MP [11]. Disse resultater støttes af undersøgelser, hvor MP var associeret til surrogatmål for IHS i form af endoteldysfunktion og subklinisk aterosklerose, f.eks. øget carotis intima media-tykkelse og inflammationstegn i aterosklerotiske carotislæsioner [14, 15]. I aterosklerotiske læsioner er der også påvist DNA fra mundhulebakterier, men skønt viabiliteten af de isolerede bakterier har været omdiskuteret, har disse i enkelte undersøgelser vist sig at være viable ved anaerob intracellulær kultivering [16-18]. Antistoftitre rettet mod Porphyromonas gingivalis og Aggregatibacter actinomycetemcomitans er også fundet associerede til IHS [19]. Desuden har det for nylig vakt betydelig opmærksomhed, at der i koronartromber udsuget ved primær perkutan koronarintervention hos patienter med ST-elevations-MI var DNA fra mundhulebakterier, herunder såvel orale streptokokker som Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans og Prevotella intermedia [20].

KLINISKE INTERVENTIONSSTUDIER

Der er udført en række kliniske interventionsstudier mhp. at afklare, om behandling af MP (f.eks. tandrensning) medfører reduktion af IHS. Der er p.t. konsensus om, at behandling af MP kan reducere visse markører for systemisk inflammation (specielt CRP) og forbedre endoteldysfunktion, mens det foreløbig er usikkert, om dette kan omsættes til reduktion af IHS [3, 6, 21, 22]. Der er øget risiko for bakteriæmi efter tandrensning hos patienter med MP, og et heraf følgende systemisk inflammatorisk respons kan muligvis medføre forbigående forværret endoteldysfunktion og øget risiko for aterotrombose, hvorefter der dog synes at indtræde en forbedring af disse parametre [21, 23].

Desuden viste en nyligt publiceret undersøgelse med ældre newyorkere, at forbedring af den periodontale status bedømt både klinisk (pochedybde), inflammatorisk (interleukin-1β-koncentration i pochevæsken) og bakteriologisk (DNA fra Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans m.fl. i prøver fra tandstensrelaterede biofilm) var associeret til formindsket progression af subklinisk aterosklerose bedømt ved ultralydskanning af a. carotis [24].

MEKANISTISKE STUDIER

Generelt er der foreslået en direkte og en indirekte model for, hvordan MP kan forårsage IHS og andre manifestationer af aterosklerose [3-5, 25]. Direkte invasion af bakterier fra mundhule til arterievæg efter bakteriæmi (der kan forekomme blot efter tygning og tandbørstning) er som tidligere anført sandsynliggjort ved påvisning af bakterielt DNA i aterosklerotiske læsioner, og i musemodeller kan infektion med f.eks. Porphyromonas gingivalis medføre forværret aterosklerose med tilstedeværelse af bakterielt ribosomalt RNA (der kan tolkes som tegn på bakteriernes viabilitet) i læsionerne [16, 17, 26]. In vitro kan Porphyromonas gingivalis også invadere vaskulære endotel- og glatmuskelceller og her inducere et inflammatorisk og protrombotisk cellulært respons, ligesom Porphyromonas gingivalis måske kan udnytte adhærens til erytrocytter mhp. at undgå angreb af cirkulerende fagocytter [5, 6]. Ifølge den indirekte model
inducerer og vedligeholder MP et systemisk inflammatorisk respons, der fremmer endoteldysfunktion og aterosklerose, uden at bakterierne direkte invaderer karvæggen. Ud over de systemiske inflammatoriske og protrombotiske mekanismer, som ledsager enhver betydende vævsskade og/eller bakteriæmi, kan cysteinproteaser fra Porphyromonas gingivalis (gingipainer) in vitro udløse trombocytaktivering, ligesom soluble mediatorer fra Porphyromonas gingivalis og Prevotella intermedia kan medføre vasokonstriktion samt cellulær opregulering af metalloproteinaser og nedregulering af disses inhibitorer, hvilket muligvis kan bidrage til destabilisering af aterosklerotiske læsioner [27]. Den accelererede aterosklerose efter oral infektion med Porphyromonas gingivalis i musemodeller ledsages af proaterogen dyslipidæmi (specielt reduktion af P-højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol), og i lighed med ved andre infektioner og kroniske inflammationstilstande kan der ved MP ses nedsat funktionalitet af HDL med reduceret evne til at fremme kolesteroleffluks fra makrofager [28, 29].

KONKLUSION

Som det fremgår af ovenstående, foreligger der i dag en betydelig dokumentation for, at MP kan spille en rolle for udvikling af IHS og andre manifestationer af aterosklerose.

Om der er en kausal sammenhæng er dog usikkert, og formelt er alle Kochs fire klassiske postulater mhp. patogenetisk sammenhæng mellem mikrobe(r) og sygdom ikke opfyldt. F.eks. udgør påvisning af bakterielt DNA i aterosklerotiske læsioner ved moderne følsomme analyser baseret på polymerasekædereaktioner ikke noget endeligt bevis, bl.a. fordi dette DNA kan hidrøre fra døde bakterier i fagocytter, som ikke har optaget bakterierne lokalt. Desuden er systemisk inflammation det oplagte bindeled mellem MP og aterosklerose, hvorved denne sygdomsassociation ligner den veletablerede sammenhæng mellem aterosklerose og andre kroniske inflammatoriske sygdomme, f.eks. reumatoid artritis [30]. Imidlertid er det sandsynligt, at bidraget fra MP i samspil med alle de øvrige genetiske og miljømæssige faktorer (herunder tilstedeværelse af klassiske risikofaktorer for IHS), som definerer »inflammationsbyrden« hos det enkelte individ, i nogle tilfælde kan være afgørende for klinisk forekomst af IHS.

Det synes på denne baggrund at være muligt, at yderligere forskning på området i de kommende år vil kunne give en mere definitiv afklaring af baggrunden for associationen mellem MP og aterosklerose.

Korrespondance: Peter Riis Hansen, Hjertemedicinsk Afdeling, Gentofte
Hospital, Niels Andersens Vej 65, 2900 Hellerup.
E-mail: peter.riis.hansen@regionh.dk

Antaget: 20. februar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. april 2014

Interessekonflikter: