Myelin oligodendrocyt glykoprotein antistofassocieret sygdom

Myelin oligodendrocyt glykoprotein (MOG)-antistoffer blev identificeret hos patienter med en sjælden form for hjernebetændelse akut dissemineret encefalomyelitis (ADEM) og synsnervebetændelse (optikusneuritis) i 2007. MOG-antistoffer er senere påvist hos patienter med andre inflammatoriske syndromer i centralnervesystemet (CNS), f.eks. rygmarvsbetændelse (transversel myelitis). MOG-antistofassocieret sygdom (MOGAD) er i patologistudier vist at være forbundet med inflammation og nedbrydning af hjernevævets fedtskeder (demyelinisering) i CNS. Samlet kaldes denne gruppe af sygdomme MOGAD [1-5]. Da MOGAD har mange lighedstræk med en anden autoimmun demyeliniserende sygdom, neuromyelitis optica spektrumsygdom (NMOSD), er det typisk relevant at undersøge for begge sygdomme ved udredning [6-8].

Prævalensen af MOGAD er ca. 1,3–2,5 pr. 100.000 indbyggere, og incidensen er ca. 3-5 tilfælde pr. mio. patientår. Der ses ingen tydelig forskel mellem køn, ingen sikker racemæssig overvægt og ingen kendt genetisk disposition i form af humant leukocyt antigen (HLA)-association [9, 10], men MOGAD forekommer ca. tre gange hyppigere hos børn end voksne, og omkring 30% af nye tilfælde forekommer hos børn [11]. Hos børn udgør MOGAD ca. 35-40% af erhvervede demyeliniserende CNS-sygdomme [10]. Dette hænger sammen med, at ADEM er hyppigere i barnealderen, og at mindst halvdelen af børn med ADEM har MOG-antistoffer i serum.

I den danske voksne befolkning er MOGAD markant sjældnere end multipel sklerose (MS), men forekommer hyppigere end NMSOD [7].

Klinisk præsentation

MOGAD er karakteriseret ved typisk svære attakker med synsnervebetændelse og rygmarvsbetændelse samt mindre hyppigt ADEM, encefalitis og cerebellare symptomer [5]. Hos omkring 50% er sygdommen monofasisk, hos resten er forløbsformen attakvis [1]. Blandt børn ses en lavere forekomst af attakvist forløb, og børn med MOG-associeret synsnervebetændelse har den højeste risiko for nyt attak [9].

Det kliniske billede er aldersafhængig, da ADEM er mere almindelig hos børn, og synsnervebetændelse er det mest almindelige debutsymptom hos voksne (Figur 1) [10]. Ved MOGAD er omkring 60% af myelitistilfældene langstrakt rygmarvsbetændelse (≥ 3 vertebrale segmenter på MR-skannning) med affektion af den centrale grå substans (kan ses på tværsnit som et »H-tegn«) [11]. Ekstensiv involvering af synsnerven, papillitis (især hvis den er bilateral), og opladning af synsnerveskeden er karakteristisk for synsnervebetændelse ved MOGAD [12]. Når patienten har symptomer på hjerneinvolvering, kan MR-skanning af hjernen vise flere store læsioner, som kan påvirke den dybe grå substans og cortex, og som adskiller sig fra de læsioner, der ses ved MS og NMOSD [13]. Ensidige eller bilaterale dårligt afgrænsede store læsioner i den midterste cerebellare pedunkel, basalganglier og thalamus er karakteristiske især hos børn [14]. Selv om attakker responderer godt på kortikosteroidbehandling og normalt er mindre alvorlige end ved NMOSD, kan op til en tredjedel af patienterne have vedvarende synspåvirkning eller senfølger relateret til rygmarvsbetændelse, eksempelvis inkontinens og rygsmerter [9, 15, 16]. Prognosen for MOGAD er dårligere hos voksne end for børn, hvilket fremgår af mere alvorlige synsudfald, flere attakker og kortere tid mellem attakker [17].

Diagnose

For nyligt foreslog det internationale MOGAD-panel et sæt kliniske basiskriterier for sygdommen (Figur 2) [5]. Disse kriterier omfatter synsnervebetændelse, rygmarvsbetændelse, ADEM, cerebrale læsioner, hjernestamme- eller cerebellare læsioner samt cerebral kortikal encefalitis, som ofte er associeret med epileptiske anfald. Afhængigt af de kvalitative resultater af MOG-antistof titer (negativ, svagt positiv dvs. titer < 100, klart positiv dvs. titer > 100, eller i den meget sjældne situation, hvis antistof kun findes i spinalvæsken) kræves der yderligere understøttende kliniske tegn eller MR-fund.

Differentialdiagnoser

De vigtigste differentialdiagnoser til MOGAD er andre inflammatoriske lidelser i CNS, neuroinfektion, vaskulær sygdom og malignitet (Tabel 1).

Ved MS er synsnervebetændelse og rygmarvsbetændelse hyppigt forekommende, men synsnervebetændelse vil ofte forekomme unilateralt, og læsioner i rygmarven vil typisk strække sig over maksimum et segment og være lokaliseret perifert. Ved NMOSD ses som ved MOGAD hyppigt svær involvering af begge synsnerver samtidig, og ved rygmarvsbetændelse er der, ligesom ved MOGAD, typisk tale om langstrakte læsioner beliggende både fortil og bagtil i rygmarven. Rygmarvsbetændelse involverer oftere konus ved MOGAD end ved MS og NMOSD. Ved MOGAD ses typisk ikke anfaldsvis hikke eller kvalme/opkastninger (area postrema syndrom), hjernestammeinvolvering og/eller symptomatisk narkolepsi, som er karakteristiske syndromer for NMOSD. Spinalvæske er ved både MOGAD og NMOSD typisk med let til moderat pleocytose (< 50 celler/mikroliter), og der påvises i mindre grad intratekal IgG-syntese (IgG-index, oligoklonale bånd og kappa free light chains) end ved MS. CNS-infektioner, herunder viral rygmarvsbetændelse, neurosyfilis, neurotuberkulose, og neuroborreliose skal overvejes i udredningen af MOGAD. Alle disse neuroinfektioner kan også give inflammation af synsnerven, hjernevævet og i rygmarven. CNS-lymfom kan give symptomer af samme karakter som MOGAD. Hos den voksne patient er neurosarkoidose en mulig differentialdiagnose med kranienerveaffektion (herunder synsnerven), hjernegranulomer, hjernehindeinflammation (typisk basalt) og rygmarvslæsioner.

Arvelige genetiske sygdomme er vigtige differentialdiagnoser hos børn. Leukodystrofier, en fællesbetegnelse for en gruppe sjældne, arvelige sygdomme, der ødelægger hjernens hvide substans f.eks. metakromatisk leukodystrofi, hæmofagocytisk lymfohistiocytose, mitokondriesygdom som Leigh syndrom, og andre arvelige genetiske sygdomme med vanishing white matter, kan ses med et ADEM-lignende symptombillede.

Praktiske rekommendationer om myelin oligodendrocyt glykoprotein antistoftestning

For MOG-antistoffer er undersøgelse af serum førstevalg. Hvis der ikke kan påvises MOG i serum, men der er bestyrket mistanke om MOGAD, kan analysen også udføres på spinalvæsken. Hvis der kan påvises MOG, rapporteres også titer. MOG-antistoftest anses for at være klart positiv, hvis tilstede i serum i titer ≥ 1:100. Hvis anti-MOG kun kan påvises i titer 1:10 i serum, besvares MOG-antistof som »svag positiv« [5].

Man bør være forsigtig ved fortolkning af analysesvaret, især ved atypisk klinisk billede. MOG-antistof i lav titer (< 1:100) kan ses ved MS og andre neurologiske sygdomme. MOG-antistof testning i situationer med lav præ-test sandsynlighed for MOGAD øger andelen af falsk positive resultater. MOG-antistof bør derfor ikke anvendes som bred screeningsanalyse hos voksne patienter med CNS-inflammation, men bør forbeholdes patientermed kliniske og radiologiske fund, der kan være forenelige med MOGAD. Hos børn med synsnervebetændelse eller ADEM ses MOG-antistof hos næsten 50%. Idet prætestsandsynligheden og dermed den positive prædiktive værdi er høj, bør denne patientgruppe altid screenes for MOG-antistof [5, 18, 19] ved tegn på neuroinflammation.

Blodprøven bør tages, inden der behandles med kortikosteroider, immunglobulin eller plasmaudskiftning. Vedvarende MOG-antistofpositivitet er associeret til øget risiko for nyt attak, især hvis titeren er høj [19].

Teknikken er indirekte immunfluorescens (IIF) med MOG (full length) –transfekterede, fikserede human embryonic kidney 293 (HEK293)-celler som antigen, et såkaldt cellebaseret assay (CBA). Fluorescensen aflæses i mikroskop (Figur 1). Det kommercielle fikserede CBA er indgangsanalysen, men analysen har lavere sensitivitet og specificitet sammenlignet med analyse på levende MOG-transfekterede celler (MOG-antistof live CBA). Ved bestyrket mistanke om MOGAD men negativ MOG-antistof, eller hvis MOG-antistof er fundet svag positiv i det fikserede assay, men der er tvivl om klinikken, kan MOG-antistof live-CBA bestilles ved henvendelse til Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital.

Attakbehandling

Behandling af attakker ved MOGAD medfører bedring af de attakrelaterede symptomer og kan også forventes at reducere risikoen for nye attakker. Der anvendes højdosis intravenøs methylprednisolonkur (1.000 mg x 1 dagl. i 3-5 dage). Hos børn anvendes 20-30 mg/kg (maks. 1 g/daglig) i 3-5 dage afhængig af udbredelsen og alvorlighed. Ved både MOGAD og NMOSD (men ikke ved MS) har tidlig opstart af methylprednisolonbehandling vist at være forbundet med et bedre fremtidigt funktionsniveau [20]. Ved hurtig progression eller manglende effekt af methylprednisolon kan der efter 2-3 dage overvejes enten plasmaudskiftning eller intravenøs immunglobulin (IVIG) 2 gram/kg fordelt på 2-5 dage, sidstnævnte hyppigst brugt hos børn [21]. Da diagnosen typisk ikke vil være etableret i den tidlige diagnostiske fase, er det derfor vigtigt at drøfte indikationen for tidlig attakbehandling med specialister fra højt specialiseret center.

MOGAD opfattes som særlig steroidfølsom i perioden efter et attak, og det anbefales at fortsætte steroidbehandling 1 mg/kg dagligt efter attakbehandling, typisk med prednisolon trappet ned over tre måneder. Dette er særligt indiceret efter første attak, da flere studier har vist, at lavdosis prednisolon efter attakbehandling er forbundet med lavere risiko for nye attakker og et monofasisk forløb [22].

Forebyggende behandling

Evidensen for forebyggende behandling hos voksne ved MOGAD er begrænset til retrospektive observationelle studier. Der anvendes en række immunsupprimerende midler, der typisk opstartes hos patienter, der vurderes at være i risiko for et attakvist forløb efter tre til seks måneders lavdosis steroid. Der er begrænset viden om prognostiske faktorer, der kan forudsige risikoen for nyt attak, men patienter med attakvist forløb og patienter med et enkelt attak og betydelige residualsymptomer efter attak-behandling anbefales som hovedregel forebyggende immunsupprimerende behandling. Voksne med høj MOG-antistof titer ved debut eller med vedvarende positiv MOG-antistof efter et år har øget risiko for et nyt attak. Omvendt bør man ved patienter, der konverterer fra positiv MOG-antistof til negativ, overveje at undlade yderligere immunsupprimerende behandling [23-25].

Der anvendes azathioprin, mycophenolatmofetil, rituximab, IVIG og tocilizumab, som alle har dokumenteret effekt på attakhyppigheden og kan forventes at holde 60-90% af patienterne attakfrie [26]. På baggrund af den begrænsede evidens og hensyn til ressourceforbrug anvendes tocilizumab typisk som tredjelinjebehandlinger, og IVIG kan anvendes i forbindelse med graviditet og amning.

Den hyppige forekomst af monofasisk MOGAD betyder, at man kan overveje behandlingsstop efter to år hos voksne patienter med et enkelt attak og langvarig sygdomsremission, også hos patienter, der er vedvarende MOG-antistofpositive [25].

Der anbefales som udgangspunkt ikke forebyggende behandling hos børn efter første tilfælde af MOGAD [27]. Persisterende MOG-antistof, højere alder og fænotype med synsnervebetændelse er prognostiske faktorer, men kan ikke pålideligt forudsige risikoen for tilbagefald. Opstart af vedligeholdelsesterapi udelukkende på baggrund af MOG-antistof anbefales ikke, da MOG-antistof kan forblive positiv hos monofasiske patienter i årevis uden recidiv [28]. Hvis barnet får tilbagefald, gives højdosis methylprednisolon (+/− IVIG eller plasmaudskiftning) samtidigt med opstart af prednisolonbesparende immunsuppressiv behandling med udtrapning af prednisolon over tre måneder. Der anvendes azathioprin, mycophenolatmofetil, rituximab, tocilizumab eller IVIG, som alle har dokumenteret effekt på risiko for recidiv og kan forventes at holde 60-90% af patienterne i remission. Hvis der ikke har været tegn på recidiv i 1-2 år, trappes patienterne ud af forebyggende behandling under monitorering af den kliniske tilstand [27].

Graviditet

I et begrænset antal af retrospektive studier er der ikke vist øget risiko for spontan abort, misdannelser eller attakker under graviditet men let stigning i sygdomsaktivitet i de første tre måneder post partum [29, 30].

Konklusion

MOGAD har overlappende symptomer med MS og NMOSD, men adskiller sig på en række kliniske og parakliniske punkter. Viden om diagnosen og behandlingen er derfor vigtig for neurologer, øjenlæger, børnelæger, reumatologer, radiologer og praktiserende læger.