Myelodysplastisk syndrom og akutte leukæmier

Myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) er klonale sygdomme, der skyldes somatiske mutationer og/eller strukturelle kromosomforandringer i hæmatopoietiske stam- og progenitorceller. Nye molekylærbiologiske teknikker har medført en forbedret forståelse af sygdommenes patogenese, og nye medikamenter er godkendt som standardbehandling i de seneste år. Således har man endeligt gjort op med tidligere tiders »one size fits all-strategi«, hvor AML-behandling var begrænset til intensiv kemoterapi med daunorubicin og cytarabin i form af »DA 3 + 7«, lavintensiv cytoreduktiv behandling eller palliation samt transfusioner til patienter med MDS. I denne artikel gennemgås den seneste udvikling i forståelsen af patogenese, prognose og behandling af MDS og AML.

EPIDEMIOLOGI, SYMPTOMER OG UDREDNING

MDS er en kronisk tilstand, som er karakteriseret ved ineffektiv hæmatopoiese, dysplasi i en eller flere cellelinjer og/eller veldefinerede genetiske forandringer. Årsagen til MDS er oftest ukendt, men eksponering for benzen, kemoterapi eller strålebehandling er veldokumenterede risikofaktorer. Hos yngre (< 40 år) må man få mistanke om arvelig tilstand [1]. Der diagnosticeres ca. 250 patienter med MDS om året i Danmark, og gennemsnitsalderen er 75 år. Nogle patienter oplever et fredeligt forløb uden behandlingsbehov, mens andre oplever hurtig progression med progredierende knoglemarvssvigt og transformation til AML [1, 2]. Korrekt diagnostik og klassifikation har stor betydning for planlægning af forløb og behandling [1-4].

AML er ofte en aggressiv kræftsygdom med hastigt progredierende knoglemarvssvigt og debutsymptomer i form af alvorlig infektion, blødning, anæmisymptomer, og sjældnere gingival hyperplasi, forstyrret cirkulation pga. leukostase, infiltration af centralnervesystemet, tumorlyse og nyresvigt [5]. Akut promyelocytleukæmi (APL) er en sjælden undertype, som bl.a. adskiller sig ved svære koagulationsforstyrrelser. APL betragtes som en særskilt sygdomskategori og vil ikke blive omtalt yderligere her [6]. Der diagnosticeres årligt ca. 250 patienter med AML i Danmark [4], og gennemsnitsalderen er 70 år. AML opstår oftest idiopatisk (de novo-AML), men 15% af patienterne har forudgående hæmatologisk sygdom, oftest MDS eller myelofibrose, og sygdommen benævnes her sekundær AML (sAML). Få AML-tilfælde opstår som følge af tidligere kemoterapi eller strålebehandling og benævnes terapirelateret AML (tAML) [5]. I sjældne tilfælde påvises genetisk prædisposition [5].

DIAGNOSTIK

MDS-diagnosen stilles ved morfologisk vurdering af knoglemarv, hvor der kræves > 10% dysplasi i en eller flere cellelinjer og < 20% myeloblaster i knoglemarven [3]. Visse cytogenetiske forandringer er desuden patogonomiske [3, 7]. Diagnosen er vanskelig at stille på baggrund af morfologi, og targeteret next generation sequencing (NGS) udgør et vigtigt diagnostisk supplement [3]. Hovedparten af patienterne med MDS har en eller flere veldefinerede somatiske mutationer, som støtter diagnosen [8, 9]. Forekomst af mutationer, der er associeret med myeloid neoplasi, betegnes som klonal cytopeni af usikker signifikans, hvis der er cytopeni uden opfyldelse af diagnostiske kriterier for MDS, og klonal hæmatopoiese, hvis der ikke er cytopeni. Ca 10% af den raske befolkning over 70 år har klonal hæmatopoiese, med let øget risiko for senere udvikling af hæmatologisk neoplasi [10].

AML-diagnosen stilles ved morfologisk vurdering af knoglemarv eller blod, hvor der kræves tilstedeværelse af ≥ 20% myeloblaster [3]. Desuden foretages der oftest en »hurtig« immunfænotypisk karakteristik ud fra udtryk af overflademarkører og intracellulære markører med flowcytometri [5]. Ved cytogenetisk undersøgelse og eventuelt også fluorescens in situ-hybridiseringundersøgelse afklares forekomst af strukturelle kromosomforandringer [11]. Enkelte cytogenetiske forandringer er patognomoniske for AML uafhængigt af graden af leukæmiinfiltration i knoglemarv og blod [3]. Som ved MDS anvendes der i stigende omfang NGS, og hos patienter med AML findes blandt 150 hyppigt muterede gener i gennemsnit pr. patient 4-5 somatiske mutationer, som har diagnostisk, behandlingsmæssig og prognostisk betydning [3, 5, 12, 13].

PROGNOSE

Cytogenetik udgør den vigtigste prognostiske faktor for både patienter med MDS og patienter med AML, men suppleres af anden information. Prognosen ved MDS kan belyses vha. det reviderede internationale prognostiske scoringssystem IPSS-R [1, 2]. I IPSS-R inddeles patienterne i fem risikokategorier med medianoverlevelse fra få måneder til ni år (Tabel 1) [1, 14]. Den prognostiske betydning af mutationers forekomst er ikke fuldt afklaret, men flere mutationer (f.eks. TP53) er associeret med overlevelse og/eller risiko for transformation til AML [15].

Hos danske patienter, som har AML og er blevet behandlet med kurativt sigte, er femårsoverlevelsen omkring 50% og 25% for hhv. patienter ≤ 60 år og patienter > 60 år [4]. De seneste årtiers fremskridt med allogen knoglemarvstransplantation (KMT) og bedre understøttende behandling har resulteret i forbedret overlevelse [16]. I Danmark anvendes European Leukemia Net (ELN)-risikostratifikation fra 2017 (den forventes revideret i løbet af 2021), hvor man på basis af cytogenetik og mutationsstatus (Tabel 2) inddeler patienterne i favorabel, intermediær eller ugunstig risikogruppe [5]. Den favorable risikogruppe (15-25%) er karakteriseret ved såkaldt core binding-faktor AML og APL, AML med biallellisk CEBPA-mutation, samt NPM1-mutation uden eller med FLT3-ITD-mutation i lav allelratio. Den intermediære risikogruppe udgøres af ca. halvdelen af patienterne og er karakteriseret ved normal karyotype, kromosomale forandringer, som ikke er klassificeret som favorable eller ugunstige, samt NPM1-mutation med FLT3-ITD-mutation med høj allelratio eller NPM1-vildtype og FLT3-ITD i lav allelratio. Den ugunstige risikogruppe (20-30%) er karakteriseret ved kompleks eller monosomal karyotype, en række ufavorable translokationer samt forekomst af visse mutationer, herunder TP53, ASXL1 og RUNX.

BEHANDLING

Valg af behandlingsintensitet, intensiv kemoterapi, lavintensiv kemoterapi, palliation eller inklusion i et klinisk forsøg er en stor klinisk udfordring. Beslutningen træffes på baggrund af patienternes præferencer samt patient- og sygdomsspecifikke faktorer (Figur 1) [17]. Patientspecifikke faktorer (bl.a. alder, komorbiditet og performancestatus) er af stor betydning, når klinikeren skal estimere den behandlingsrelaterede mortalitet (TRM). TRM under intensiv behandling er reduceret i takt med bedre understøttende behandling (blodprodukter og antibiotika), men er fortsat 5-10% for patienter < 70 år og stiger kraftigt med stigende alder [18].

Mange patienter med AML og patienter med MDS behandles udelukkende med understøttende behandling i form af transfusion med blodprodukter, tranexamsyre, og antibiotika. De mindre fremskredne former af MDS behandles med vækstfaktorer. Patienter med visse undertyper af MDS har cytopeni som følge af autoimmune mekanismer og kan behandles med immunsuppressiva. Azacitidin tilhører gruppen af hypometylerende lægemidler og har vist effekt hos både patienter med højrisiko-MDS og patienter med højrisiko-AML [1, 19]. Virkningsmekanismen, ud over en cytostatisk effekt som antimetabolit til cytidin, er epigenetisk regulation ved hæmning af en række af enzymer, som er involveret i DNA-metylering. Azacitidin foretrækkes til patienter med AML med lavere blasttal og med underliggende dysplasi. Patienter med højrisiko-MDS med ≥ 10% myeloblaster i knoglemarven kan behandles med intensiv AML-kemoterapi.

Intensiv behandling af AML har siden 1970’erne bestået af en kombination af daunorubicin og cytarabin (DA) [5]. I talrige studier har man afprøvet dosisintensivering og tillæg af anden cytostatika uden større effekt indtil for nylig. Hjørnestenen i AML-behandling i Danmark er fortsat DA i form af to induktionskure »DA 3 + 10« og »DA 3 + 8« (Tabel 3) [5].

Nye behandlingsformer er indført til udvalgte patienter. Gemtuzumab ozogamicin (GO) er et rekombinant, humaniseret anti-CD33 monoklonalt antistoflægemiddelkonjugat med det aktive lægemiddel calicheamicin. GO er godkendt i tillæg til DA til behandling af CD33-positiv AML uden ugunstig risikoprofil, hvor det er påvist, at det har medført signifikant forbedret langtidsoverlevelse [20]. CPX-351 er en liposomal formulering af DA, som akkumuleres i knoglemarven og er godkendt til behandling af tAML og AML med myelodysplastiske forandringer (AML-MRC). CPX-351 har vist signifikant højere responsrater og dermed øget mulighed for at bringe patienter til KMT sammenlignet med DA [21]. Patienter med FLT3-mutationer udgør 25-35%, oftest som internal tandem duplication i juxtamembrandomænet (FLT3-ITD), sjældnere som punktmutation i tyrosinkinasedomænet (FLT3-TKD). Disse patienter er karakteriseret ved at have prolifererende sygdom med højt leukocyttal og stor tumorbyrde i knoglemarven [22]. FLT3-ITD er associeret med øget risiko for relaps. Midostaurin er en multikinaseinhibitor, som er godkendt som tillæg til DA til patienter med FLT3-mutation, da studier har vist signifikant øget overlevelse hos patienter, som har AML og er < 60 år. Andre FLT3-inhibitorer er under afprøvning [23–25].

Den præterapeutiske risikostratifikation for både patienter med MDS og patienter med AML har stor indflydelse på, om der stiles mod KMT efter opnået sygdomskontrol. For patienter med MDS er KMT det eneste kurative behandlingstilbud. Patienter med MDS med høj IPPS-R-score, patienter med AML med højrisikosygdom, intermediær risiko og alder > 60 år samt patienter med utilfredsstillende behandlingsrespons bør tilbydes KMT hvis muligt [1, 5].

Lavintensiv AML-behandling, dvs. intermediær eller lavdosis cytarabin- samt azacitidinbehandling, tilbydes primært til skrøbelige patienter, der ikke tåler intensiv kemoterapi. Formålet med lavintensiv behandling er ikke primært at opnå komplet remission (CR), men det lykkedes dog hos 10-20% at opnå langvarig CR og transfusionsfrihed [26]. Behandlingen reducerer tumormængden langsomt uden at bringe patienten i svær neutropeni, hvilket kræver tålmodighed og høj grad af understøttende behandling i de indledende måneder. Med udvikling af nye, herunder targeterede, behandlinger som tillæg til lavintensiv behandling er mange års begrænsede behandlingsmuligheder og pessimisme nu afløst af entusiasme og optimisme. Resultater af igangværende kliniske studier med kombinationsbehandling afventes. Mest lovende er BCL2-inhibitoreren venetoclax i tillæg til lavdosiscytarabin eller azacitidin [24]. Venetoclax i kombination med azacitidin har vist effekt hos patienter med AML, hvor man ikke tidligere har forsøgt behandling med azacitidin eller andre hypometylerende lægemidler samt intermediære eller ugunstige cytogenetiske forandringer, hvor responsraterne er påvist at være dobbelt så høje og overlevelsen signifikant forlænget [27]. Specielt tyder retrospektive resultater på, at kombinationen har bedre effekt end intensiv kemoterapi hos patienter med NPM1-muteret AML [28].

RESPONSEVALUERING

Indførelsen af intensiv kemoterapi i behandling af AML i 1960’erne medførte også en erkendelse af, at morfologisk remission i knoglemarven er en betingelse, men ikke garanti, for helbredelse. Der er en betydelig usikkerhed forbundet med den præterapeutiske prognostiske vurdering. Således ses der tilbagefald af AML hos patienter med favorabel risikoprofil og vice versa.

Målbar restsygdom (MRD) refererer til det begreb, at man kan detektere leukæmiceller på et dybere niveau end det, der kan erkendes ved morfologi. MRD er en uafhængig, prognostisk indikator, der kan anvendes til at støtte behandlingsvalg under og efter endt behandling, herunder støtte beslutning om KMT. Desuden kan MRD-måling anvendes i sygdomsmonitorering og afsløre tidligt tilbagefald. Der anvendes primært polymerasekædereaktion og flowcytometribaserede teknikker, og der kan identificeres en egnet restsygdomsmarkør hos op mod 90% af alle patienter med AML. I fremtiden vil sensitive NGS-teknikker også her vinde større indpas [29, 30].

PERSPEKTIVER OG KONKLUSION

At stille en MDS- eller AML-diagnose er i dag en multidisciplinær øvelse, hvor morfologi, immunhistokemi, cytogenetik, flowcytometri og molekylærbiologiske undersøgelser indgår. Disse undersøgelser bidrager desuden med sygdomsspecifik viden, der indgår i risikostratifikation og understøtter det kliniske behandlingsvalg. Den »genomiske revolution« har kun netop gjort sit indtog i den kliniske hverdag, men man har allerede i dag lagt klar afstand til tidligere tiders »one size fits all-princip«.

Både AML og MDS er stadig forbundet med betydelig mortalitet. Fremtiden vil utvivlsomt tilvejebringe forbedrede og mere præcise prognostiske modeller, som inkluderer både sygdomsspecifikke og patientspecifikke forhold, samtidig med at forbedrede behandlingstilbud vil blive godkendt.

Korrespondance Marianne Tang Severinsen. E-mail: m.severinsen@rn.dk

Antaget 29. april 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer Findes i artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V03210202