Myeloproliferativ cancer og kronisk inflammatorisk tarmsygdom

De seneste år har epidemiologiske studier tydet på, at der kan være en sammenhæng mellem de philadelphianegative kroniske myeloproliferative neoplasier (MPN) og en lang række autoimmune/immundrevne sygdomme, herunder de kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (IBD). Med denne artikel håber vi at skabe mere bevågenhed om forekomsten af MPN blandt patienter med IBD, da disse kroniske blodcancersygdomme ubehandlet er forbundet med alvorlige komplikationer, herunder især en øget risiko for blodpropper og blødninger. Vigtigheden af en øget opmærksomhed på MPN hos patienter, der har IBD og forhøjede blodcelletal, sættes yderligere i perspektiv ved et nyt dansk studie, som har vist, at MPN er massivt underdiagnosticeret i den danske befolkning [1].

HVAD ER DE PHILADELPHIANEGATIVE KRONISKE MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASIER?

Hvert år diagnosticeres ca. 550 patienter med MPN i Danmark [2]. MPN er en samlet betegnelse for essentiel trombocytose (ET), polycytaemia vera (PV), primær myelofibrose (PMF) og uklassificerbar MPN – en gruppe af kroniske hæmatologiske cancere, som er karakteriseret ved overproduktion af celler i én eller flere af blodets cellelinjer. Patienterne har derfor, afhængig af MPN-undertype varierende cytose – ved ET primært trombocytose, ved PV erytrocytose og som oftest også leukocytose samt trombocytose. I den tidlige fase af PMF ses der leukocytose og trombocytose, og i senstadiet opstår der pga. knoglemarvsfibrose knoglemarvssvigt og heraf varierende grader af anæmi, trombo- og leukopeni. Desuden ses forstørret milt, som også kan ses hos patienter med ET og PV.

MPN rammer primært personer i alderen 60-70 år, og symptomerne er bl.a. træthed, hovedpine, hudkløe og hypermetabole symptomer. Derudover forekommer der abdominalt ubehag hos 40-50% af patienterne [3]. De fleste patienter har symptomer på diagnosetidspunktet, men patienter med ET og PV kan initialt være symptomfrie eller have få symptomer. MPN opdages derfor ikke sjældent tilfældigt, når der tages blodprøver i en anden sammenhæng. Desværre kan første tegn på MPN også være en vaskulær komplikation, da både blødning og ikke mindst tromboembolier, såsom myokardieinfarkt og apopleksi, forekommer hyppigt både flere år før diagnosetidspunktet, omkring dette og under sygdomsforløbet [4]. Dette understøttes af et svensk kohortestudie med 9.429 patienter og 35.820 matchede kontrolpersoner, hvor man fandt en højere rate af både arterielle og venøse tromboembolier hos patienter med MPN end hos kontrolpersonerne. Denne rate var højest tre måneder efter diagnosetidspunktet (hazardratio (HR): 3,0, 95% konfidens-interval (KI): 2,7-3,4 og HR: 9,7, 95% KI: 7,8-12,0 for hhv. arterielle og venøse tromboembolier) og faldt med varigheden af diagnosen [5].

PHILADELPHIANEGATIVE KRONISKE MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASIER – EN INFLAMMATORISK DREVET SYGDOM?

Ætiologien bag MPN er endnu ikke fuldt klarlagt, men over de seneste 10-15 år er der sket store fremskridt i forståelsen af de patofysiologiske mekanismer. Flere genetiske mutationer er bl.a. blevet identificeret, hvoraf den hyppigste er JAK2V617F-mutationen – en erhvervet mutation i Janus-kinase (JAK2). Denne mutation udgør, sammen med mutationer i calreticulingenet (CALR) og thrombopoietinreceptoren (MPL), de såkaldte MPN-driver mutationer, og en af disse mutationer er til stede hos langt hovedparten af patienterne [6]. Tilstedeværelsen af en af disse mutationer medfører dysregulering af Janus-kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) signaleringsvejen – en intracellulær signaleringsvej med betydning for bl.a. cellers vækst og overlevelse. Dysreguleringen medfører, at signaleringsvejen er konstant aktiveret, hvilket ultimativt resulterer i bl.a. en øget celleproliferation i én eller flere blodcellelinjer, som det ses ved MPN [6]. Mutationer i andre gener findes dog også hos nogle patienter med MPN, hvilket bidrager til den betydelige variation, som bl.a. ses i forhold til fænotypisk præsentation, sygdomsprogression og prognose – også blandt patienter med den samme MPN-undertype [7].

I løbet af de seneste år har flere studier vist, at kronisk inflammation spiller en vigtig rolle ved at være både »trigger« og »driver« af den maligne celleklons udvikling ved MPN. Konsekvensen af en kontinuerligt tilstedeværende inflammation er en konstant frigivelse af proinflammatoriske cytokiner, som stimulerer den maligne celleklon [8] (Figur 1). Derudover viser nye studier også, at inflammation er med til at forværre patienternes symptomer [9].

PHILADELPHIANEGATIVE KRONISKE MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASIER OG KRONISK INFLAMMATORISK TARMSYGDOM

Et studie, hvor man har undersøgt forekomsten af tidligere autoimmune lidelser hos 11.039 patienter med MPN, viste en odds ratio på 1,2 (95% KI: 1,0-1,3) for, at patienterne havde en anamnese med en autoimmun sygdom, herunder immunmedieret trombocytopenisk purpura, polymyalgia reumatica, kæmpecellearteritis, Reiters syndrom, aplastisk anæmi og mb. Crohn (CD) sammenlignet med kontrolpersoner [10]. En mulig højere forekomst af forudgående CD hos patienter med MPN understøttes af et nyt dansk nationalt registerstudie med mere end 8.000 patienter med MPN og 80.000 matchede kontrolpersoner, hvor man har fundet, at signifikant flere patienter med MPN end kontrolpersoner havde fået konstateret CD eller colitis ulcerosa (UC) forud for deres MPN-diagnose (odds ratio: 1,4 ,95% KI: 1,1-1,7) [11].

UC og CD udgør tilsammen de kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (IBD), som er karakteriseret ved kronisk inflammation i forskellige afsnit af mave-tarm-kanalen. Ætiologien bag IBD er multifaktoriel (genetisk, miljømæssig, immunologisk og infektiøs), og de klassiske symptomer er mavesmerter og blodig diarré. Op mod hver anden patient med IBD vil på et tidspunkt opleve mindst én ekstraintestinal manifestation (EIM), der typisk rammer led, knogler, hud, øjne, galdeveje og det kardiovaskulære system og kan forekomme, før IBD-diagnosen stilles. EIM forekommer generelt hyppigst hos patienter med CD, og risikoen for at udvikle EIM stiger med sygdomsvarighed, sygdomsaktivitet og tidligere EIM [12]. Nogle af de EIM, som ses hos patienter med IBD – herunder bl.a. osteoporose og ikke mindst de kardiovaskulære sygdomme – ses også hyppigt blandt patienter med MPN.

Andre studier har desuden vist, at patienter med IBD også har en øget risiko for at få forskellige hæmatologiske sygdomme, men risikoen varierer afhængig af IBD-undertype. Ifølge European Crohn’s and Colitis Organisation tyder flere studier på, at akut leukæmi (AML) forekommer hyppigere hos patienter med UC, mens lymfom forekommer hyppigere hos patienter med CD [13]. Nyere data viser dog divergerende resultater hos både patienter med UC og patienter med CD [14, 15]. Hvad angår MPN, har man i et studie med 13.486 patienter, der var diagnosticeret med hhv. MPN, AML, kronisk myeloid leukæmi (CML) og myelodysplastisk syndrom (MDS) fundet, at forudgående CD var associeret med to gange øget risiko for at udvikle MPN sammenlignet med risikoen hos kontrolpersonerne (OR: 2,18; 95% KI: 1,01-4,71), mens sammenhængen mellem UC og MPN ikke var signifikant [16]. Et andet studie med 844 patienter med IBD (både CD og UC) har imidlertid vist en to gange højere forekomst af myeloproliferative sygdomme - herunder MPN, AML og CML – end forventet (standard incidensratio: 2,18; 95% KI: 1,09-4,35) [15]. Det føromtalte danske studie har omvendt også vist en mere end to gange højere risiko for udvikling af IBD hos patienter med MPN end hos de matchede kontrolpersoner (HR: 2,4; 95% KI: 2,1-2,9). Den absolutte tiårsrisiko for IBD hos danske patienter med MPN var dog lav (0,8%, 95% KI: 0,6-1,0) [11].

Samlet set tyder de foreliggende epidemiologiske studier på, at der ikke kun er en øget risiko for udvikling af MPN hos patienter med IBD, men at der er tale om en mere generel sammenhæng mellem de to sygdomme, hvor nogle patienter udvikler IBD først og andre MPN først. Dette giver anledning til at overveje underliggende årsagsmekanismer, som kan forklare den mulige sammenhæng.

ÅRSAGSSAMMENHÆNG – INFLAMMATION, MEDICIN, GENETIK

Selvom mekanismerne bag den mulige sammenhæng mellem IBD og MPN endnu ikke er undersøgt, har flere studier vist et overlap mellem bl.a. genetiske samt immun- og inflammationsmedierede faktorer ved de to sygdomsgrupper. Nogle af de samme immunmedierende signaleringsveje, som er opreguleret ved MPN, er også opreguleret ved IBD. Dette drejer sig blandt andre om signaleringsvejene JAK-STAT og NF-kB [17-19]. Disse signaleringsveje kan aktiveres af forskellige stimuli, heriblandt inflammation og oxidativt stress, men fælles for dem er, at aktivering medfører produktion af proinflammatoriske cytokiner og vækstfaktorer, som yderligere stimulerer det inflammatoriske respons. En øget produktion af bestemte cytokiner og vækstfaktorer, såsom interleukin-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-α, ses ved både MPN og IBD [20, 21].

En anden hypotese om udvikling af hæmatologisk sygdom hos patienter med IBD er, at behandlingen med immunsupprimerende medicin, som f.eks. thiopuriner og anti-TNF, kan være den udløsende årsag hos enkelte patienter. Dog har dette været en del omdiskuteret, da studier viser divergerende resultater [13]. På baggrund af de førnævnte nye danske resultater virker det heller ikke sandsynligt, at medicinsk behandling alene kan forklare sammenhængen mellem IBD og MPN, idet man i studiet også fandt en øget risiko for IBD efter diagnosticering med MPN [11].

Fælles prædisponerende genetiske faktorer vil til gengæld kunne forklare, at få patienter får begge sygdomme – ligesom det kunne forklare, at nogle patienter får IBD først, mens andre får MPN først. En genetisk variant af kromosom 9 – den såkaldte 46/1-haplotype, som er en relativt hyppig genetisk variation i befolkningen [22] – er bl.a. blevet associeret med prædisposition til mutationer i JAK2, samt til MPN [23-25]. En specifik JAK2-enkeltnukleotidpolymorfi, som er en del af 46/1-haplotypen, er desuden blevet associeret med en øget risiko for udvikling af IBD [26-28]. Som følge af de mulige fælles genetiske prædispositioner, som ses ved MPN og IBD, undersøgte man i et amerikansk pilotstudie fra 2013 forekomsten af JAK2V617F-mutationen hos patienter med IBD. De fandt mutationen hos fire ud af i alt 23 patienter, som havde IBD og enten trombocytose eller erytrocytose ved mindst to forskellige målinger med minimum otte ugers mellemrum [29]. Dette er opsigtsvækkende, da JAK2V617F-mutationen, som tidligere nævnt, findes hos en stor andel af patienterne med MPN. Forfatterne foreslog derfor, at patienter, der har IBD og trombocytose eller erytrocytose i højere grad bør udredes for underliggende hæmatologisk cancer – dog med forbehold for, at man i studiet inkluderede et lille antal patienter. Desuden foreslog de, at JAK2-inhibitorbehandling, der er en etableret behandling af patienter med PMF, muligvis også kunne bedre symptomerne hos patienter med behandlingsrefraktær IBD. Studier af forskellige JAK-inhibitorer til behandling af IBD pågår i øjeblikket, og i august 2019 offentliggjorde Medicinrådet en anbefaling af JAK-inhibitoren tofacitinib til behandling af patienter med moderat til svær CU, hvis den nuværende førstelinjebehandling med biologiske lægemidler først er afprøvet.

KONKLUSION OG PERSPEKTIVER

På baggrund af den gennemgåede litteratur om en mulig association mellem MPN og IBD kan det ikke udelukkes, at prævalensen af MPN er højere blandt patienter med IBD og vice versa end i resten af befolkningen. Når en patient med IBD gennem længere tid – måske endda i en årrække – har haft leuko- eller trombocytose, også i perioder med remission i tarmsygdommen, bør det derfor overvejes, om patienten kan have udiagnosticeret MPN. Hæmatologisk udredning vil i så fald være indiceret, så en eventuel underliggende MPN kan demaskeres og behandles. MPN har ofte en årelang subklinisk fase, hvor eneste tegn på sygdom er abnorme resultater af blodprøver, og pga. fravær af subjektive symptomer er der derfor risiko for, at nogle patienter forbliver udiagnosticerede i mange år. I denne fase er patienterne ikke desto mindre allerede i høj risiko for at få komplikationer – herunder i særdeleshed vaskulære events. Rettidig diagnostik og behandling forventes at kunne forebygge nogle af disse komplikationer.

Indtil videre er de underliggende årsagsmekanismer mellem en mulig øget risiko for IBD ved MPN og vice versa uafklarede, men der er sandsynligvis tale om et komplekst samspil mellem både miljømæssige og genetiske faktorer såvel som behandlingsrelaterede og immun-/inflammationsmedierede faktorer. Fremtidige studier må derfor afgøre, om denne mulige øgede risiko beror på f.eks. JAK2-mutationsstatus, eller om andre faktorer er i spil.

KORRESPONDANCE: Heidi Hesselø. E-mail: heidihesseloe@gmail.com
ANTAGET: 3. april 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 25. maj 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk