Myokarditis og udvikling af dilateretkardiomyopati

Kardiomyopati er en samlet betegnelse for hjertemuskelsygdomme, som kendetegnes ved anatomiske eller funktionelle abnormiteter i myokardiet, der reducerer hjertets systoliske og/eller diastoliske funktion og dermed påvirker hjertets pumpefunktion. En af de hyppigste former er dilateret kardiomyopati (DCM), der er karakteriseret ved dilatation og nedsat systolisk funktion af myokardiet. Det medfører fald i uddrivningsfraktion (EF), stigning i hjertets fyldningstryk og reduktion af cardiac output. DCM har en estimeret prævalens på 1:250-1:500 og er forbundet med stor risiko for udvikling af hjertesvigt og tidlig død [1]. Sygdomsfremkaldende patogene genvarianter kan identificeres hos 40-50% af patienterne med DCM, mens der hos de resterende 50-60% ikke er en oplagt genetisk årsag [2]. Hos patienter med DCM kan der i biopsier identificeres myokarditis som den udløsende årsag hos 9-16% [3]. Omvendt ses der ved biopsiverificeret myokarditis progression til DCM i 30% af tilfældene blandt voksne, mens antallet er højere for børn, nemlig 46% [3, 4]. Brugen af immuncheckpointhæmmere (ICI) i onkologien og senest fremkomsten af COVID-19 samt vacciner mod COVID-19, der alle kan inducere myokarditis, har sat nyt fokus på inflammation som en vigtig ætiologisk faktor for udvikling af kardiomyopati. I denne artikel fokuserer vi på de inflammatoriske processer i myokardiet, der kan føre til udvikling af DCM, og beskriver kort de terapeutiske muligheder.

KLASSIFIKATION

Myokarditis inddeles i fire undergrupper ud fra ætiologien: infektiøs, immunmedieret, toksisk og idiopatisk. Eksempler på de enkelte typer ses i (Tabel 1). Foruden en ætiologisk inddeling klassificeres myokarditis i histologiske undertyper (Figur 1).

KLINISK PRÆSENTATION

Den kliniske præsentation af myokarditis spænder fra akutte og fulminante forløb (dage) med ubehandlet høj dødelighed som ved fulminant lymfocytær myokarditis og sjældnere kæmpecellemyokarditis til subakut (uger) med brystsmerter, feber og forhøjede koronarmarkører eller kronisk over måneder, hvor gradvist tiltagende hjertesvigtssymptomer er den primære årsag til kontakt med sundhedssektoren (Figur 2) [3]. Ved påvisning af inflammation i myokardiet og påvirket systolisk eller diastolisk funktion med varighed over en måned betegnes tilstanden inflammatorisk kardiomyopati (IK) [3].

De hyppigste kliniske og parakliniske fund ved myokarditis er sammenfattet i Tabel 1 [5, 6]. Ekkokardiografi kan i det tidlige sygdomsforløb vise en normaldimensioneret eller let hypertrofisk venstre ventrikel selv ved svært nedsat EF. Derudover ses ofte en mindre perikardieeffusion som udtryk for perimyokarditis. I de kroniske forløb ses dilatation og vægudtynding af venstre ventrikel, og det ekkokardiografiske billede kan sjældent skelnes fra DCM af anden årsag [5].

Patofysiologi

Patofysiologien ved de enkelte ætiologiske årsager er forskellig. For immunmedierede og infektiøse agens er lymfocytær myokarditis den hyppigste forekommende histologiske undertype, og udviklingen heraf er kort beskrevet i Figur 3 [7].

FOREKOMST, FORLØB OG PROGNOSE

Prævalensen af myokarditis som samlet diagnose anslås på verdensplan at ligge på 10,6-105,6 pr. 100.000, men fordelingen opgjort på de enkelte undertyper kendes ikke [8].

I et observationelt fransk registerstudie med skadestuepatienter indlagt akut for brystsmerter (n = 1.339) var myokarditis den næsthyppigste hjerterelaterede diagnose (3%), og 33% af de patienter, som initialt var diagnosticeret med AMI uden obstruktiv koronarsygdom (MINOCA), havde myokarditis som udløsende årsag [9]. I et italiensk studie, der inkluderede indlagte patienter med myokardiebiopsiverificeret myokarditis i perioden fra 1981 til 2009 (n = 82) kunne 47% karakteriseres som havende IK, mens de resterende 53% opnåede normalisering eller nærnormalisering af hjertets pumpefunktion efter seks måneders opfølgning [10]. Tilsvarende tendens er rapporteret for børn, hvor 46% af 485 patienter med DCM med kendt ætiologi havde myokarditis som udløsende årsag [4]. I et enkelt studie (n = 175) fandt man, at prognosen var bedre ved IK end ved idiopatisk DCM med en incidens af kardiovaskulær død eller hjertetransplantation på 2,5 mod 4,7 tilfælde/100 patienter/år for hhv. IK og DCM [11]. I et dansk registerstudie har man efterfølgende påvist, at langtidsprognosen (middelfollowuptid: 8,5 år) for patienter udskrevet i live efter førstegangstilfælde af myokarditis (n = 1.557) i forhold til matchede kontrolpersoner fra baggrundsbefolkningen er associeret med øget risiko for udvikling af hjertesvigt (fire fold øget) og for død (fordoblet) selv blandt de patienter, som havde normal EF efter indlæggelse med myokarditis [12].

COVID-19

Myokarditis forårsaget af COVID-19-infektion eller mRNA-vaccination har haft stor bevågenhed. Prævalensen af myokarditis ved COVID-19 er omdiskuteret, men estimeres til 22 pr. 100.000 [13]. Ved mRNA-vaccination ses højere prævalens (1:20.000) hos de 16-30-årige og lavere 1:100.000 for den øvrige befolkning [14]. Myokarditis har histologisk været vanskelig at påvise i myokardiebiopsier, og den nuværende forståelse peger derfor på en cytokinmedieret proces som årsag til myokardiepåvirkningen [13]. Hvor mange der efter myokarditis relateret til COVID-19-infektion eller vaccination udvikler kronisk behandlingskrævende hjertesvigt, er fortsat uafklaret.

Sarkoidose

Prævalensen af sarkoidose angives at være 152-215 pr. 100.000, hvoraf 2-7% skønnes at have hjerteinvolvering [15]. I et enkelt studie har man fundet øget mortalitet i forhold til matchede kontrolpersoner på 10,88% ved en medianopfølgningsperiode på 8,2 år [16].

Kæmpecellemyokarditis

For kæmpecellemyokarditis er prævalensen ukendt, men ud fra autopsimateriale anslås incidensen at være 0,007-0,051% blandt alle obducerede i en asiatisk population [17]. Medianoverlevelsen uden immunsupprimerende behandling er svært reduceret (ca. et halvt år), men kan forlænges betydeligt ved behandling [18].

Eosinofil myokarditis

Incidensen og prævalensen af eosinofil myokarditis er ukendt. Denne form for myokarditis har høj mortalitet (22,3%) blandt hospitaliserede patienter, og som ved kæmpecellemyokarditis er hurtig diagnostik og behandling vigtig [19].

Immuncheckpointhæmmerudløst myokarditis

Prævalensen af ICI-udløst myokarditis forårsaget af bl.a. CTLA-4- eller programmed death (PD)-1-hæmmer estimeres at være ca. 1%. Histologisk klassificeres denne type som lymfocytær myokarditis [21]. Mediantid fra indgift til udvikling af symptomer er opgjort til 16 dage med et spænd på 1-196 dage. Gennemsnitligt fik patienterne to behandlinger før symptomdebut [21]. I de sværeste tilfælde er mortaliteten høj – op til 46% (n = 46) opgjort i en enkelt case serie (n = 101) fra WHO’s VigiBase. Men selv i mildere tilfælde er myokardiepåvirkningen – bedømt ud fra troponinmåling – associeret med øget risiko for supraventrikulære arytmier og hjertesvigt [20].

DIAGNOSTIK OG BEHANDLING

Kombinationen af symptomer og biokemiske forandringer sammenholdt med EKG-fund og ekkokardiografiske fund kan henlede opmærksomheden på myokarditis, men diagnosen stilles først endegyldigt ved påvisning af inflammatoriske celler og myocytolyse i myokardiebiopsi jf. Dallaskriterierne [22]. Risikoen for komplikationer ved myokardiebioptering gør, at undersøgelsen kræver stor mistanke om specifik ætiologi (sarkoidose, eosinofil myokarditis og kæmpecellemyokarditis), eller at patienten er diagnostisk uafklaret og kredsløbsmæssigt truet [23]. Sensitiviteten ved biopsi kan være lav, da inflammation i myokardiet ofte er fokal, hvilket særligt er gældende for kardial sarkoidose. Hjerte-MR-skanning har derfor vundet indpas i diagnostikken af myokarditis og IK over de seneste ti år og har i dag en fremtrædende plads. Ud over præcis bestemmelse af EF kan man vha. MR-skanning også ved brug af kontrast karakterisere graden af fibrose (late gadolinium enhancement (LGE)). Ved myokarditis vil LGE typisk have et subepikardielt og midtmyokardielt noniskæmisk mønster (Lake Louise-kriterierne). Desuden kan man vha. MR-skanning påvise tilstedeværelsen af ødem i myokardiet som udtryk for aktiv inflammation [5]. LGE-udbredelsen ved myokarditis er dynamisk og har i et studie (n = 49) vist sig at blive reduceret med i gennemsnit 42% i månederne efter diagnosen, men LGE er fortsat associeret med kardiovaskulære events hazard ratio: 1,05, 95% konfidens-interval: 1,02-1,08 over 4,7 års opfølgningstid (n = 670) [24, 25]. I de tilfælde, hvor der er kontraindikationer mod hjerte-MR-skanning, kan FDG-PET overvejes, men har ikke en rutineplads i udredningen af infektiøst betinget myokarditis eller IK [5]. I Danmark anvendes FDG-PET inden for myokardiesygdomme til diagnostik og monitorering af kardial sarkoidose og komplementerer hjerte-MR-skanning i den initiale udredning.

Rutinemæssig serologisk screening for udløsende agens ved lymfocytær myokarditis er ofte negativ og udføres ikke, medmindre der er mistanke om en specifik årsag, hvor behandling er mulig som f.eks. ved hepatitis, hiv eller borreliose.

Den akutte behandling af myokarditis er symptomatisk og understøttende. I langt de fleste tilfælde vil forløbet være mildt og selvlimiterende og kan håndteres på et lokalsygehus. Ved betydende hæmodynamisk påvirkning bør patienten konfereres mhp. overflytning til et hjertecenter med mulighed for diagnostisk myokardiebiopsi og mekanisk kredsløbstøtte. Afhængigt af ætiologien kan immunmodulerende behandling overvejes, som det anføres i de nyeste europæiske guidelines for behandling af kronisk hjertesvigt [26]. Ved lymfocytær myokarditis er der ingen sikker evidens for effekten af immunsupprimerende behandling, som derfor ikke anbefales rutinemæssigt. Ved kæmpecellemyokarditis, kardial sarkoidose, eosinofil myokarditis og ICI-udløst myokarditis institueres behandling med højdosissteroid hurtigst muligt. Kasuistisk har plasmaferesebehandling været forsøgt ved fulminante forløb af ICI-udløst myokarditis og har resulteret i revertering af tilstanden og normalisering af EF [27]. Længerevarende behandling med steroid og anden immunsuppression (calcineurinhæmmer, tacrolimus eller antimetabolitter) er indiceret i de sjældne tilfælde med kæmpecellemyokarditis, eller i visse tilfælde ved eosinofil myokarditis og kardial sarkoidose.

Ved IK følger behandlingen Dansk Cardiologisk Selskabs rekommandationer for kronisk hjertesvigt. Indikationen for ICD-implantation er som ved hjertesvigt af anden årsag: symptomer svarende til NYHA-klasse II-III, maksimal tålt dosis antikongestiv behandling og fortsat EF ≤ 35%. Ved kardial sarkoidose er anbefalingen ud over ovennævnte at tilbyde ICD-implantation, såfremt patienten har dokumenteret VT/VF eller AV-blok [28].

Uagtet EF anbefaler det europæiske kardiologiske selskab årlig opfølgning af patienter med tidligere myokarditis pga. risikoen for progression til DCM [29]. I Danmark sker opfølgning efter akut myokarditis efter en individuel vurdering, hvor faktorer som reduceret EF, udbredt LGE ved MR-skanning, AV-blok og ventrikulære arytmier indikerer behov for tættere opfølgning [29]. I ESC 2020-guidelines anføres, at fysisk aktivitet på konkurrence- eller motionsplan udsættes i 3-6 måneder, til der ikke er tegn på igangværende inflammation [29]. For patienter med bevaret EF samt fravær af kliniske symptomer og normale koronarmarkører kan moderat aktivitet genoptages efter individuel vurdering. Modsat for patienter, som i efterforløbet af myokarditis har ekstensiv arvævsdannelse i venstre ventrikel på hjerte MR-skanning (> 20% LGE) – her frarådes fortsat moderat til hård fysisk aktivitet [29].

KONKLUSION

Immunsystemets rolle i udvikling af kardiovaskulær sygdom erkendes i stigende omfang og repræsenterer formentlig et potentiale for forbedret intervention. Forekomsten af immunmedieret hjertesygdom må forventes at stige i takt med udbredelsen af pandemier, nye vacciner og ICI-behandling inden for onkologien. Serologiske og billeddiagnostiske undersøgelser anvendes i stigende grad til karakteristik af myokarditis. Forbedret diagnostik, identifikation af risikofaktorer for udvikling af myokarditis og nye behandlinger er afgørende for at forhindre udvikling af IK og på sigt DCM.

Korrespondance Christian Bo Poulsen. E-mail: cbp1_@hotmail.com
Antaget 27.april 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk 13. juni 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V11210886